Gingko Biloba, Etudes et Principe de précaution

                           Gingko Biloba,ce qu’il faut savoir en 2014

2 Novembre 2015

La revue Prescrire,Octobre 2014/Tome 34/N°372,page 749;fait état de  deux  cas de diminution de  l’effet de l’Efavirenz ,traitement de l’HIV ,par interaction des extraits de feuilles du Gingko Biloba.L’efavirenz est métabolisé par l’isoenzyme cytochrome 3A3 du cytochrome P450.le Gingko a un effet inducteur sur cet enzyme.La revue met en garde sur les effets potentiels interactifs du Gingko,mais insiste sur le manque d’efficacité prouvé aves le Gingko(Commision d’AMM,jugement défavorable:Bénéfices-Risques /Revue Prescrire avril 2014 34;(356):181),pourtant largement prescrit ou vendu en compléments alimentaires.L’effet du Gingko  sur le cytochrome 450 est connu mais devant une telle problématique de principe de précaution,il importe de faire le point,et savoir sur quels éléments le  Gingko Biloba peut être reconnu comme un agent thérapeutique et de définir ses limites,déjà fixé par l’ Escop et l’HAS.L’analyse  peut être guidées ,sans conflit d’intêrêt,sur quatre  pistes:

*Des réfèrences traditionnelles  qui ne recoupent pas les indications réactualisées

*Les motivations et définitions  thérapeutiques des années 1932 à 2014:la référérence pharmacologique est relativemement tardive:1932 :découverte de Gingolide par Furukawa,en 1966 structure chimique établi par Nakanishi,En 1965 le Dr Shawbe Wllmar,met en circuit un extrait de feuilles(le Telonin);Coley synthètise le Ginkolide B en 1988

*Des randomisations  incomplètes ou non représentatives(échantillon et durée),

*Des formulations complexes oû le Gingko apparait clairement sous un rôle mineur

Pour mémoire,le Gingko a été introduit du Japon par Engelbert Kaempfer en 1714 et identifié par Linné en 1771.le Gingko était identifé par son nom  japonais Yin Argent,Hing Amande.les feuilles sont considérées comme vermifuges et les graines sédatives et expectorantes selon l’Académie des Sciences de Pékin en 1952.

Les références Chinoises

Elles font surtout références au Fruit du Gingko (la Noix de Gingko);BAI GUO et non la feuille.les références  avec essais de la feuille sont peu nombreuses.

Li Ci Chen dans le Pen Cao Kum Mu  (16 ème siècle,)fait référence à la feullle de l’ d’abricot argenté ,nommée Bai Guo Ye qui réduite en poudre est donnée pour la dysenterie.Sa référence médicale est surtout celle de la noix de Gingko ou BAI GO qui agit sur le méridien Poumon, renforce l’Energie Qi du Poumon et agissant sur Toux et Sibilances et Troubles Urinaires .Les graines cuites sont considérées comme peptique et anti-helmintique.

.Goethe,naturaliste   attiré par l’astrologie et l’Astral des Plantes,”la Métamorphose de plantes “(1790) la notion de  URPFLANZ,stigmatise  la nature sensible et son arbre fétiche le Gingko comme une signe  universel,un lien entre le Yin et et le Yang,une permanence de l’espoir.

Il faut insister sur le caractère toxique de l’amande chez l’enfant;observation aux USA.Il faut savoir que les rues de New York sont bordées de Gingko fort florissants.L’amande provoque des dermites parfois importantes avec bulles:due à l’acide ginkgolique,Diphénol type bilolol .

La présence citadine du Gingko n’est pas surprenante,car il est particulièrement résistant à la Pollution,aux températures basses <20°,Champignon,Virus,Insectes,Le feu,et radiation,(a resisté aux rayons atomiques à Hiroshima).

Chez l’enfant après ingestion,en 7 heures apparition de vomissement,diarrhée,convulsion;toxicité due à gingktoxine

 

1)Yeng (1985.Los Angeles)

décline Bai Guo en utilisant la Graine.6 à 9 gr/j

Considéré comme saveur douce,Amer,Astringent,neutre,légérement toxique,

utilisé pour traiter le méridien Poumon et Rein:asthme,leuccorhée,troubles urinaires

2)Ku Ying Yen (Tawain 1992)

Indications:Asthme,Astringent,Leucorrhée,Pollakiuurie

Insiste également sur traitement de l’asthme,leucorrhée et dysurie.Ne considére pas la graine comme toxique.En dose 5 à 10 gr/j

3)Chang et But;(2001 Chine Populaire)

Différenciation par  l’utilisation du fruit avec son amande et la feuille.

*YINXING ou BAI GUO fruit avec son amande

a)Expérimentations de laboratoires: études sur Gingkol,Acide Gingkolique,Bilobol

*Expectorant pour inflammation bronchique

*Antibiotique jus et amandes in vitro sur mycobacter( mais aucune applications ur tuberculose),Colibacille;Salmonelle

*hypotension et perméabilité capillaire dues au bilobol

*Astringence:pour expectoration et ischémie cérébrale en laboratoire

*Toxicité:anorexie,perte de poids,hépatopathies,glomérulonéphrite;hémolyse.

b)Utilisé en Aréosol pour Bronchite Chronique en assoçiant:Gingko,Scutellaria,Lombric

Surtout assoçiation récurrente pour toux et sibilances mais avec Ephedra,Gingko,Aremania ,Murier.naturellement l’Ephédra doit être exclu.,interdit, exprimé sous son nom chinois Ma-Huang.

Le jus est considéré comme très allergisant avec erythème,rash,gastro-entérite,glomérulo-néphtrite

*YINXINNGYE :Feuilles

De saveur douce et amère,légérement toxique

Astringent pulmonaire,anti-asthmatique et anti-leucorrhéique

Chimie:Flavonoïdes,gingkétine,bilobetine,quercétine,kaempferol,rutine surtout Ginkgolides A,B,C et dérivé méthyl Myrcétine3 Rhamnoglucoside

1)Pharmacologies ( Chang et But 2001)

*Action circulatoire :les flavones sont considérées comme vasodilateur coronarien mais pas d’effet hypotensif et sur le rythme cardiaque et respiratoire.si la dose est multiplié par 100 ou 1000 faible hypotension et petite action sur le rythme cardiaque

*Action sur muscle lisse

Bronchique:inhibe l’action de l’histamine,bronchodilatateur

Gastro-entérique;spamolytique(du Au Kaempferol et Quercétine)

*antibiotique in Vitro:Shigelle,Pseudomonas,Staphyllocoque doré

2)Essais cliniques(But et Chang 2001)

Ischémie Cérebrale au Zhejiang College 1972

Atherosclérose Coronarienne avec 2 mg de flavone deux fois par jour

Hypocholesterolémiant (composant Guanxinhang) à 1,14 mg de flavone

Bronchite:assoçiation de Gingko,Gingembre,ArtemisiaArgenta

Essai Parkinson par Yang 1972

Effets secondaires:

Vertiges,céphalées,lassitude,ballonement,langue rouge,constipation ou diarrhée

 Première Constatation

Si on se réfère aux indications européennes et promotionnées depuis 1960 et surtout années 1980-1990, à part quelques essais incomplets (Parkinson et ischémie coronarienne et cérébrale),on ne voit pas d’évidence de privilégier le Gingko dans les maladies vasculaires et leurs références traditionnelles sont pour le moins absentes.En fin de compte les indications vasculaires furent tardives,par rapport à la tradition.Les extraits normalisés dont le EGb761 ont favorisé l’essort de production (Une tonne de feuilles donne 20 kg d’EGb761) et son indication comme Neurobooster aux USA en 1998-1999 en fit  à cette époque un indice de vente annuelle de 100 millions de dollars.Généralement la posologie requise était de de 40-80 mg de produit strandardisé, 2 à 3 fois par jour l’AMM maximum était fixé à 120 mg par dose,pourtant certains essais furent conduits avec 240 mg/jour

Chimie d’après la Pharmacopée Européenne 7ème Edition Avril 2006 et Janvier 2011

La feuille séchée entière ou fragmentée contient 0,5 % de flavonoïdes,hétérosides flavones:

22 % à 27% d’hétérosides flavonoïdes

2 à 3,2% de Bilobalide

Ginkgolide A,B,C 2 à 4,4%

Acides Ginkgogolides 5 pmm

Soit au total

24% de Flavonoïdes:Kaempferol ,Quercetol,Isorhametol

et 6 % de Terpénoides:Diterpénes Gingkolides et Sesquiterpènes Bilobalides

On trouve également:Stérols,composés alliphatiques,acides organiques,alcools,Hexenal,Cyclides,Sucres,polysaccharides

Principales actions pharmacologiques

Antioxydant avec inhibition de la peroxydation lipidique

Ginkgolide B :antiaggrégat plaquettaire

Bilobalide:vasodilatateur,action sur hypoxie cérébrale

Action sur recepteur cholinergique hippocampique

Action adrénergique centrale,inhibition de la MAO

Baisse  la synthèse des glucocorticoïdes .Les Ginkgolides A et B réduisent la production de l’ACTH.

Ces actions permettent de comprendre l’engouement du Gingko pour la sphére circulatoire et cérébrale,les publications sont nombreuses,certaines ne répondent pas aux critères de randomisation  et on conduit  L’HAS  à la Comission de transparence du 2 novembre 2011 d’émettre l’avis suivant:Service médical insuffisant dans les indications de l’AMM,avec déremboursement.sont concernées les affections suivantes:

1)Visée symptômatique du déficit pathologique cognitif et neurologique du sujet agé(à l’exclusion de l’Alzheimer et autres démences)

2) Appoint dans Claudications intermittentes des artériopathies stade II

3) Baisse d’appoint Acuité et troubles du champ visuel présumé d’origine vasculaiire

4)Baisse d’acuité auditive,syndrôme vertigineux,ou acouphénes d’origines vasculaires

5)Syndrôme de Raynaud

Sur quels études ces déscisions sont prises?

a)Etudes cognitives et neurosensoriel insuffisantes ou non favorables

Versus-Placebo

Israel(1985-86)160 mg/j sur 3 mois,77 personnes

Taillandier 182-1985 160 mg/j pour 166 personnes

Versus Comparatif actif

Franco 1986-87 120 mg avec Nicergoline 5mg(actuellement exclu)78 personnes Revue Geriatrique 1992

Cochrane 2002 :33 etudes en Double aveugle,placebo.Efficacité modeste si dose 120 mg hors AMM,mais groupes  hétérogénes et problèmes méthodologiques

Versus Placebo

Wesnes 1982,3 mois,120mg/j

Solomon Jama 2003:double aveugle 203 oersonnes;Sur 6 semiaines

Burns 2006 80 personnes ,12 semaines,80 personnes hétérogénes

Modélisation  etude GrandAge.6/09/2012/Vallas,Colley.Interêt non établi,pas d’action sur la mémoire,étude non prise en compte

Etudes non prise en compte:Oken 1988,Hamama 1988,Van-Dongen 2003,Kanovski 1996,Schneider 2005

La NIH reprend l’Etude GEM,The Gingko Evaluation of Memory,sur 3069 patients de 72 à 96 ans,sur une moyenne de 6,1ans, de 2000 à 2008,population normale et groupe présentant un déclin cognitif type MCI,et recevant 120 mg/j de gingko ou placebo:

*Snitz,O’Meora,Carlson Journal of Medical Assoçiation 2009;302(24);2663-70: pas de   réduction ou changement de l’Alzheimer,résulats concordant avec ceux de Cochrane 2009(1)cd003120

*Dans l’étude de Dekosky,Williamson,Fitzpatrick.2008 American Journal of assoçiation sur  523 patients,246 placebo,277 gingko:pas de réduction ou changement évolutif de l’Alzheimer

*Pas d’Action sur l’Hypertension Artérielle,pas de de relation sous gingko ou placebo.American Journal of Hypertension/2010.Brinklew,Lovato

*Pas de réduction de cancers sur l’étude GEM,310 cas de cancers,148 sous placebo,162 sous gingko.Biggs,Sorkin,Nankin.Pharmacology epidemiology and drug  safety .2010

Quel est le problème:la différentiation entre déclin cognitif du au vieillissement normal  et troubles entrant dans le début de la démence type MCi est ou absent ou mal référencé,les tests nécessitent un abord précis et répétitif et encadrés par des tests nouvellement diffusés.Le déclin  cognitif requiert une attention très particulière ne pouvant être banalisé.Le SMR,service médical rendu,est revu pour le Gingko depuis 2003,2005 et Aout 2014.Il faut reconnaitre qu’il existe une contradiction avec les indications publiées par l’OMS et Commission Européenne.,notamment l’artérite.

b)Claudication

Blume1992 sur 3 mois ,60 patients,pas de pertinence sur 6 mois

Pittler 2000 sur 385 pertinence incertaine

c)Audition

Eudes Cochrane sur 12 etudes.Etude Drew 2001 et Morgenstern 1997:pas de différence avec placebo

d)Syndrome de Raynaud pour la NHS en 2006 pas d’élément probant.

Ainsi les conclusions expriment une sérieuse réserve pour l’effet sur déclin cognitif et neurosensoriel en particulier la mémoire et que le Gingko n’a pas d’impact sur la morbidité et mortalité et ne prévient pas les accidents ischémiques.

e)La Dégénérence Maculaire(DMLA).Résumés Cochrane

.

Selon Evans 4 janvier 2013 d’après  Medline Jiun 2O12,Embase 1980-Octobre 2012 et AMED 1985-2012.les essais sont de courtes durées et de petites tailles et pas de réponse objective sur DMLA ,ni effet indésirable

Les formulations et dosages du Gingko

Les dosages varient entre 120 mg à 240 mg /jour évidemment non comparables,et surtout,la durée du traitement est souvent trop courte,et il apparait que dans certains troubles cognitifs les signes s’améliorent au bout de 12 semaines puis régressent ou disparaissent au bout de 24 semaines,sans explication.D’autre part certaines formules complexes ayurvédiques font apparaitre le Gingko mais surtout le Bacopa reconnu comme actif sur les troubles neurosensoriels.Une formule coréenne tel BR003 fait apparaitre 12 produits dont le Gingko mais surtout Acanthopanax,Poria,Ginseng qui ont une action reconnue sur le systéme nerveux central

Réactions secondaires

Céphalées,vertiges,nausées,diarrhées,allergie cutanée(voire plus sévères)

Agit sur le temps de coagulation:attention si chirurgie ou soins dentaires,anti-coagulant,AINS

Graine fraiche:gingkotoxine,des décès sont décrits.Accidents avec graines grillées

La National Toxicology Program 2010 a relevé des cancérogénèses expérimentales chez la souris et rat ,si prise de gingko sur 2 ans

Interactions avec les plantes

Millepertuis,Sauge Rouge,Ail,Gingembre,Ginseng

Interactions médicamenteuses modérées

Aprazolam décroissance,Buspirone,Efavirenz,Fluoxetine,ibuprofène

Contre-Indications de Principe selon NIH

Grossesse,allaitement,enfant avec graines,problème de coagulation,diabète,stérilité traitée,acte chrurgical

Le Gingko agit sur le Cytochrome P 450 hépatique

CYP1A2:

Clozapine,Haloperidol,imipramine,Olanzapine,propanolol,triptan,théophylline

CYP2C19:

Amitryptiline;Ciatalopram,diazepam,oméprazole,phénytoïne;Coumadine

CYP2C9 Amitryptiline,diazepam,Celecoxib,Sartan,phénytoïne,Piroxicam,tamixofène,Warfarine

CYP2D6

Amitryptilline,clozapine,codéine,donezil,fentanyl,fluxoetine,metoprolol,oleanzapine,tramadol

CYP3A4

Statine,Clarithromycine,cyclosporine,diliazem,indinavir

Interactions avec d’autres médicaments

*Tradazone

*Warfarine, Clopidogel,fragmine,lovenox,ticlid,

*anti-convulsiviants :phénobarbital,acide valproique,gabapentine,carbamazepine,

*Antidiabétique:Glymeripide,glyburide,insuline,pioglitazone,chlorpropamide,glyzypide

QUEL DEVENIR POUR LE GINGKO BILOBA

Il existe indicustablement des éléments justifiants une révaluation de l’effet du Gingko et il est légitime de poser quelques questions

Pourquoi existe-til tant d’écarts entre les faits pharmacologiques et les essais cliniques souvent trop hétérogénes voire discordants par leur randomisation et surtout l’absence de concensus sur les échelles de valeur notamment dans les troubles cognitifs ou neuro-sensoriels.Certaines études et faits pharmacologiques demeurent troublants.

1)Antagoniste du PAF  Chabrier,Roubert 12.1993,avec effet anti-aggrégat plaquettaire .Braquet 1986/Yakugaku 1993

2)Protection de la membrane cellulaire contre les radicaux libres,agissant sur la pompes ioniques.Presse Médicale Creuzig 1986

3)Action sur la superoxydismutase 1993,Diwok,Kuklinski,Ernst

4)Action sur la peroxydation lipidique Eckmann,Schlag 1992

5)Action  Alpha2 Adrénergique 1992 Kenzelmann,Kade

6)Limitation de la détérioration des paramètres lipidiques.1993.Kimbel

7)Action sur micro-circulation.1993Krauskopf,Guinot,Peetz

8)Anti-oxydant par Myrcetine et Quercetine.1994 Oyama,Hayashi,Ueha

9)Accroissement du Calcium des cellules neuronales 1993 Oyama,Ueha,Hayashi,Chikahisa,Noda

10)Effets de Bilobalide et ginkolide B sur cellules Béta-pancrétatique.Volkner 1994 et comme inducteur du sommeil Warbuton 1993

Un fait pharmacologique récent montre que le Gingko agit sur le Systéme Proteasome:les protéines anormales deviennent dangereuses à la survie d’une cellule en jouant le rôle d’un potentiel compétiteur vis à vis  d’une molécule identique mais normale.Toutes les protéines altérées sont considérées comme des molécules instables voire toxiques.La cellule élabore un système qui permet de détruire sélectivement les protéines anormales.l’EGb761 agit sur ce phénomène de protection cellulaire.EGb761 accroit l’effet catalytique de la Proteasome et accélère la dégradation des protéines cellulaires.Ce sytème Protéasome forme un complexe avec des substrats ayant subi une Ubiquitinisation/Marcel Stark,Christian Behl /Mainz ;Germany;Evidence-Based Complementary and Alternative Medecine vol 2014(2014)Art.ID 940186.

Ce systéme proteasome s’inclue dans les infections virales,pathologie rénale,le Myélome multiple,le Cancer,les Myopathies.

Des études interpellent

Lancet Neurology 2012 11;851-59 Gingko anti-oxydant et protecteur neuronal Vellas,Coley,Ousset,Berrut,Darigues ,Dubois,Grandjan

In Journal Psychology Res.2012 ;46;716-23 gingko et démence.Hereschaft,Nacu;Lickachal,Sholomov,Hoer avec 240 mg  de Gingko

Amiwa,Maillow,Helmer,Barberger,Gaetan,Dartigues Plos One 2013.8 e 52 757:Action sur déficits cognitifs et neurosensoriels hors AMM Alzeimer.

Il apparait très clairement une ambivalence d’informations entre faits cliniques souvent trop hétérogénes,mais pour les 3 derniers,il est légitime de reprendre les études qui de toute façon étaient incomplétes et ne pemettent pas souvent de conclure mais surtout à la lumière des faits pharmacologiques mêmes anciens et surtout sur l’action sur le systéme Protéasome autorisent à ouvrir de nouveau le dossier du Gingko Biloba

Depuis 5 juillet 2006,lHAS,a etabli un SMR insuffisant avec déremboursement du Gingko et EGb761 que se soient pour

Alzheimer

Troubles Cognitifs

Vertiges

Acuité visuelle et Auditive

Claudication intermittente arterielle

Dans  l’ensemble les essais sont insuffisants en nombre,en temps,et methodes.

Les indications chinoises sont nombreuses ,diversifiées comme Anti-oxydant et Neurosensoriel imposent une reconduction des essais dans des régles strictes.

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