1 Septembre 2021
BIOSYNTHESE DU CANNABIDIOL
Le Cannabidiol appartient au Groupe C21 et 22 des TERPENOPHENOLS. Phytocannabidoide Bicyclique ,hydrophile
Dans les formes chimiques Acidiques ,c’est le composant le plus important des Cannabidoides dans le Cannabis ,surtout dans la Cannabis Fibreux mais aussi avec le 9-THC psychotrope ,Alcaloides,Triterpenes et Flavonoides.
Chen,Harrington,Baugh:Chemotypes de Cannabis et Extraits .Analyses et Classification Journ Analys.Testing Juillet 2018
13 JUIN 2023
INTERDICTION DES CANNABIDOIDES SYNTHETIQUES
INTERDICTION DE PRODUCTION,VENTE,USAGE
**HH HEXACANNABINOL
**HHCO Acétate TETRAHYDROCANNABIBOL
**HHCP HEXAHYDROCANNABIPHENOL
Les Trois composants ont la même action que le THC+++
A partie des Fleurs Femelles du Cannabis autorise à la vente depuis janvier 2023,des trichomes glandulaires ,demarrent la Biosynthése des Phytocannabidoides avec la synthése de DEUX Precursseurs:
a)<<<GERANYL DIPHOSPHATE( GPP) par. la voie de de 2-METHYLERYTHRITOL 4 PHOSPHATE (MEP)
b)<<<<ACIDE OLIVETOLIQUE (OA) par la voie Polyketide (Polycetide =Polyester)
Le fragment de Terpenes des Cannabidoides vient de GPP formé par condensation de
a)<<DIPHOSPHATE ISOPENTENYL (IPP)
et
b)<<DIMETHYLALLYL DIPHOSPHATE (DMAPP)
catalysé par Synthetase GPPIPP et GMAPP isomériques
et synthétisés par les Trophoplastes par voie MEP
c)PYRUVATE et 3 PHOSPHOGLYCEROL ALDEHYDE sont les percursseurs de MEP
d)***L’Acide MEVALONIQUE (MEV) soluble ,peut être une voie de source IPP et DMAPP,mais pour la synthése des cannabidoides c’est un phénoméne mineur.
e)***Le second Précursseur des Cannabidoides est OA responsable des fragments Phenoliques résultant de la condensation Aldol de HEXANOYL-COA avec 3 molécules de MANOLYL-CoA et par transformation de deux enzymes OLIVETOL synthetase et Acide OLIVETOLIQUE Cyclase,agissant par l’intermédiaire produit le TETRAPEPTIDE
f)HEXANOYL-CoA est le produit de réaction entre HEXANOATE (venant des Acides Gras) et CoA,catalysé par Synthetase HEXANOYL-CoA,MELANOLYL-CoA,.Donc C’est un produit de Décarboxylation ou ACETYL-CoA par Carboxylase Acetyl-CoA
Par voie orale,le Cannabidiol n’a pas d’Action Psychiatrique,Neuro Psychologiques ou Cognitif .
Les etudes sont un large panel demandant éclaircissement ,potentielles confirmations et indices biologiques avec des applications multiples :Anti-Oxydant,Anti-Inflammatoire,Immunomodulateur,Anti-Arthritique,Anti-Convulsiant,Neuroprotecteur,Pro-cognitif,Anti-Anxiété,Anti-Psychiatrique et Anti-Neurodégératif (Parkinson,Alzheimer,Schizophrenie,)ou Autisme,Depression,Stress Post-Traumatique
La fusion de la Forme OA et GPP produise Acide Cannabirolique (CBGA)catalysé par synthétase.Le GBGA est considéré comme le principal précursseur des Cannabidoides;
La synthétase Acide Cannabidolique convertit CBGA en Acide Cannabidolique (CBDA).seulement l’Acide THC et Acide CBDA ont des synthétases specifiques.
Les Cannabidoides Acidiques sont susceptibles d’etre d’action légere ou puissante par la Decarboxylation non enzymatique qui les convertit en CBD,THC et Cannabichrome (CBC) .avec un rôle présumé de l’Acide Gastrique
Pour une grande part ,l’expression de CBD est induite par quelques enzymes Cytochromes hépatiques comme CYP3A et 2B10 chez la souris.
Le CBD induit est exprimé de CYPIA1 des cellules hépatiques humaines.
Possible action commançant avec d’autres enzymes.Par exemple,il est montré qu’il existe une compétition de lien ou d’inhibition de CBD avec cytochrome isoenzyme stimulant le metabolisme de l’anti-coagulant Warfarine.
Le CBD dans le sang est transporte par Proteine G et 10% sont lié aux erythrocytes.
.Rapidement ,le Cannabidiol est dirigé vers tous les organes par le sang(Coeur,Poumon,Rein,Foie).
La distribution de CBD est environ de 32L/kg( dû à son caractére lipophile.:Le CBD s’accumule dans les tissux adipeux
La Demi-vie du CBD dependant de son mode d’administration,plutôt orale,,sa demi-vie varie de UNE heure à CINQ jours
Le CBD se transforme en Deux phases :
1)dont hépatique transforme par Cytochromes
CYP1A1,/2/2C9/2C19:2D6/3A4/3A5/3A 7
2)Le CBD est metabolisé et excrété dans 2 stades inaltérés
.Metabolites et cannabidiol sont excrétés par les selles et urines;
PREAMBULES
Peu de cohorte d’études de grandes envergures alors que la FRANCE représente le plus grand nombre de consommateurs en EUROPE.
La plupart des cohortes sont dans l’ensemble de faible recrutement,non
homogéne et le produit souvent mal identifié et peu détaillé.
On peut citer dans JCI Insigth 2017,2,(11) Khalid,Jadoon,Tan,Saoirse ,O’Sullivan .
DIX personnes en bonne santé sous une simple dose 600 mg de CBD donnée aprés le petit déjeuner:baisse de la tension arterielle,augmentation du rythme cardiaque et réponse au stress.
Essai et Nombre beaucoup trop insuffisant et quel est le type de Cannabidiol utilisé,sa composition,sa provenance
Kocis et Vrana 2020,3-61-73 in Med Cannabis Cannabidoides insistent sur les contre-indications:
*Cannabidiol:
*Non-Psychotrope
*Possibilités Antalgiques ,Sédatif,Anxiolytique,Sédatif , conditions Antalgiques des maladies Neuro-psychiatriques compliquées :Neuropathie polynevritique,Algies Neuropsychiatriques ,Douleur de médications à toxicite neurologiques ou Dialyse, Spasticite du Parkinson
*Sevére pathologie cardiaque,Immunologie,hepatique et Renale,demandant de sérieuse références et classifications
*Cannabis(THC +Cannabidiol)
Augmente la fréquence d’incidence d’Arrhytmie Cardiaque+++
Incidences Socio-Psycho-medicales,Deviance,marché parallelle de contrôle difficile,toujours d’actualité avec extension et entrée malheureuse et non acceptable dans les milieux scolaires :
Consommateurs agés de 12 ans,posant clairement l’impact durable et effets definitifs sur le QI, memorisation et apprentissage
THC ;Psychotrope Hallucinogene,Entraine Dépendance,
<<Taux legal Européen de THC :O,9,à 0,2 %+++
Il faut rappeler qu’en 27 Aout 2018 ” Marijuana et Arrhytmie”/Kariyanna,Wendrofski,Jayarantah,Hussels,ont noté sur 24 publications de sujets fumant de la Marijuana ,un nombre important d’Arrhtymies provoquées par le Cannabis :
Soient 80% d’hommes de 28 ans ,( Plus ou moins 10,6 ans,)
Avec facteurs de risques :
*Tabagique 22,7%,
*Hypertendus 11%,
*Alcoolodépendants 11%,
*Hyperlipidémique 7,4%,
*Maladies coronariennes 3,7%
<<<<27 cas de Fibrillation atriale soient 26% suivis de fibrillation ventriculaire 22%
<<<Haute mortalité 11%++++
L’action cardiaque du Cannabis est expliquée par
*Modulation des canaux ioniques
*Défaut d’équilibre entre fonction sympathique et parasympathique
*Augmentation des spasmes coronariens avec ischémie et augmentation de l’aggrégat plaquettaire
*Dysregulation des mediateurs lipidiques endocannabidoides et leur protéine -G couplées avec les recepteurs cannabinoides CB1R et CB 2R.
*L’activation des CB1 R facilite le developpement des pathologies cardiaques
*Le CB2R exprimé par les cellules immunitaires exercent des effets anti-inflammatoires.
Le THC ou Delta- 9 -Tetra-hydrocannabidiol est un agoniste des deux CB1R et CB2R,et exerce un effet psychoactif et Adverse cardiovasculaire à travers l’activation de CB1R dans le systeme nerveux central et cardiovasculaires
Nat Rev Cardio Mars 2018,15(3)151-166/Pacher,Steffens,Hasko,Schinder,Kunos
Sur 85 publications regroupant 541.518 patients :sur 28 des 33 publications sont notés un accroissement haut du risque coronarien cardiaque et maladies chroniques cardiaques par l’utilisation du cannabis ,avant tout ,les niveaux de maladies de niveau de type I et III.
Clin Tox Octobre 2019,57;(10)831-841
Richard,Bing,Moulin,Elder,Rominski,Summers,Laurin.
Auteurs ayant publié sur Cannabis et troubles cardiaques induits:
Akus 1981/Kosior 2001/Rizbella 2005/Charbonnay 2005/ Barenchuk 2008/Sanchez-Lazeno 2009/Menehen 2001/Karariyann 2010/Hertuny 2014/Orsini 2016/Yalsin 2007/Doctorian 2017.
Dans Journal 2010 Ceres
Jalali,Patel,Rashid,Mestireddy,Imram
Comptabilisation entre 2010 et 2014 de 507.0556 hospitalisations pour arrhytmie de 15 à 54 ans ayant fumé du Cannabis (avec durée moyenne d’hospitalisation de 3 jours).
****Augmentation de 31% avec les comorbidités hommes 73,1%
Surtout sont touchés les comorbidités soient 14.428 patients (CUD) soient 2,53%:
HTA 40,6%
Obesité 15%
Hyperlipidémie 17,6%
*Sur 71,4 % de comorbidités présentant une arrthymie.:
En 2010 mortalité de 0,7%
En 2014 mortalité de 6,2 %+++
Le piege du CANNABIS
Le Monde 24 mai 2023(Santi)
La SCHIZOPHRENIE est liée à L’usage regulier du cannabis chez l’adolescent de 12 à 16 Ans,touchant surtout les garçons
Publication 4 Mai 2023 Psychologycal Medecine (Dannemark) et Travaux de Jean Louis Martinot Inserm Saclay
On ne peut oublier qu’avec le Cannabis induit ou est favorisé par des problémes sociaux et violences sociales injustifiées ,Déscolarisation ,Derives ou Decrochages Psychiatriques,Accidents Routiers ,Trafic avec violence pour conserver des gains illicites , Guerre de territoires, pour lesquels les Etats liberant le cannabis(tel Colorado ,Uruguay) ,ont le plus grand mal à juguler le trafic;Cannabis plus Toxique et moins cher sur les marchés paralléles et les consequences de la consommation,avec d’interminables “Discours sur la Methode “Opposant le Tout Sociétal avec normalisation à une Dérive Sociale et Educationnelle et notablement difficulté et avec défaut de normalisation des échantillons et de leur effets ,non seulement taux de THC doit être bas( O,2 % à O,9% ) ;mais le Cannabidiol seul ,sans THC,pose les mêmes problémes (Composition en Terpene,mode d’extraction et de provenance de l’échantillon,voire produit semi-synthétique ) imposant Analyses ,Identification et contrôles par son incidence cardiaque donc incidences ethiques et médicales importantes,car le cannabidiol sédatif et antalgique devenant alors médicalisé, s’adressant principalement aux maladies chroniques , personnes agées avec par exemple hyperalgie Neuropathique,Sclerose en plaques,Parkinson ,voire Epilepsie de l’enfance dans la maladie de Lennox-Gastaux .En rêgle chez Sujets ne supportant pas les effets secondaires des neuroleptiques ou neuroleptiques à viser antalgique (Lyrica,Neurontin,Laroxyl) auxquels avec l’age ,s’ajoutent des pathologies vasculaires,dont accident Vasculaire Cérébral et Coronariennes avec ou non Infarctus,troubles du rythme nécessitant le plus souvent anti-coagulant (AVK) rendant difficile l’usage des traitement déjà auparavant prescrits et justifiant réajustement , posant le déterminant de tolérance déjà anticipé mais aussi ,si le Cannabidiol semble nécessaire ,impose de connaitre les interactions des médicaments pris avec le Cannabidiol,chapitre qui ne peut être exclu et qui doit être est développé et mis en valeur
PLACE DU CBD DANS LA CARDIOMYOPATHIE ET INSUFFISANCES CARDIAQUES
RESUME de L’ACTION CBD/Garza-Cervantes/Ramos-Gonzalez,Lozano,Jerjes-Sanchez,Garcia -Rivas /27 Octobre 2020
Le Cannabidiol est considéré comme un Cardioprotecteur,Anti-Oxydant et Anti-Inflammatoire.ces propriétés ont surtout été devellopées ,modélisées:Limite la production des réactions Oxygene/ dérivé Azote,(ROS/RNS) censé limiter les lésions cellulaires,proteger les mitochondries,activer Caspase et réguler l’homéostasie ionique .
Il peut affecter la contraction myocardique en restreignant les voies d’activation inflammatoire et secrétions des cytokines.,baisse l’infiltration tissulaire des cellules immunitaires et reduit la surface de l’infarctus et fibrose en formation
CBD
Une Approche therapeutique dans les modéles de cardiopathies
Applications Therapeutiques des CANNABINOIDES dans les Cardiomyopathies et Insuffisances Cardiaques
Graza-Cervantes ,Ramos-Gonzales,Lozano,Jerjes-Sanchez,Gracia-Reves /Oxydative Medecine et Longevité cellulaire Volume 2020/27octobre 2020
A) Les Effets Cardio-vasculaires de CBD observés in vitro
Le CBD inhibe le facteur de croissance de prolifération(Schwartz)et migration des cellules de muscles lisses (VSMC)
Le CBD agit sur les signaux utilisés par les cellules endotheliales aortiques (HAECs)accroissant la vasorelaxation (Stanley)et decroit les proteines proinflammatoires
Si cellules endotheliales coronariennes (HCAECs),le CBD atténue la reponse inflammatoire causée par une haute concentration glucidique (Rajesh)
CBD reduit le stress oxydatif et Nitrogenes et expression de NF -kB
Le CBD Agit sur l’élévation des ROS (Fouda)et accroit la longueur de l’action potentielle provoquée :donc anti-oxydation de CBD en conjonction avec l’inhibition du canal Sodium ainsi cardioprotection avec effets sur arrhytmie et cytotoxicité du glucose.
Capacité négative ionotropique du CBD dans les Myocytes ,reduisant les amplitudes sans altération de la contraction
D’aprés Robertson-Gray, le CBD est cardioprotecteur contre 1-Alpha-Lysophosphatidylinosositol (LPI) et le Ligang de la protéine G couplée avec le recepteur 55 (GPR55)
.Le CBD bloque l’inhibition de LPI induite par la réponse des vasopresseurs produit par la Noradrenaline (Marichal-Cancino)
B)Les Effets cardio-vasculaires du CBD observés Ex Vivo
Le CBD augmente la fonction myocardiaque (Stanley) qui relance la vasorelaxation de l’Acetylcholine de l’aorte diabetique du rat Zicker
Probleme identique constaté dans la vasorelaxation des arteres mésentériques chez rat diabetique (Wheal).Cette fonction du CBD existe que si la dysfonction vasculaire est présente
Le CBD cause vasorelaxation de l’aorte précontractée du rat en temps- dépendant (O’Sullivan)
C) Les effets cardio-vasculaires du CBD observés in Vivo
Sur Rat hypertendu (Remiszewski) le CBD reduit le stress oxydatif du coeur et du plasma quand le rat est traité ,mais la tension et rythme cardiaque ne changent pas .Sur rat conscient et anesthésié le CBD agit sur l’Hypertension (Kossakowski)
D) Utilisation du CBD sur ISCHEMIE/REPERFUSION et ARRHYTMIES
Aprés IR (Insuffisance cardiaque )lésions (Ischemie/Reperfusion) protection du CBD (Durst).Decroit la taille de l’Infarctus et pas de différence entre temoins et malades sur contractilité myocardique .Mais Reponse inflammatoire plus basse avec CBD avec baisse de IL-6,donc cardioprotection de CBD par effets sur systeme immunomodulateur
CBD facilite la restauration de la fonction du ventricule gauche(Feng)
Decroissance par CBD incidence et durée de la tachycardie ventriculaire (Gonca)
E) Utilisations du CBD dans les Cardiomyopathies et maladies Apparentées
Diabete et maladies immunitaires rendent plus compliquées le traitement des maladies cardio-vasculaires
Toutefois le CBD est un potentiel therapeutique des complications cardiovasculaires notammement cardiomyopathie diabetique avec dysfonction ventriculaire gauche.
Wheal a trouvé une ameloiration de 40% de vasorelaxation chez les rats diabétiques.
Rajesh a montré une atténuation des fibroses cardiaques et stress oxydatif /Nitrogene avec le CBD sur cardiomyopathie d’origine diabétique.
Lee a montré que le CBD ameloire l’inflammation et protection contre lésions
Donc cardioprotection du CBD et décroissance des marqueurs de lésions cardiaques
F)Utilisation du CBD dans les conditions de Stress Cardiaque
Restel et Gomes :effets du CBD sur la réponse de diminution du mouvement ,le prétraitement du CBD n’affecte pas Pression arterielle et Rythme cardiaque
,mais atténue l’accroissement de ces données si animal stressé de façon dose-dépendante (Granjeiro)
G)Mécanismes et Voies probables du CBD dans les modéles cardio-vasculaires
Si diabéte avec complications cardiovasculaires ,CBD potentiel protecteur et en particulier sur dysfonction ventriculaire gauche(Wheal/Rajesh /Lee ) Action CBD sur vasorelaxation , fibrose cardiaque,stress oxydatif et nitreux
Protection contre myocardite autoimmune.avec Baisse de CD3 et CD4, cellules T
Protege contre cardiotoxicite de Doxorubicine (Fouad et Hao)
H) Stress Oxydatif et Nitroactif du CBD
CBD anti-oxydant sur ROS/RNS. Reduction de l’expression mRNA de oxydase NADPH Subunités p22phox,/p67phox,/gp91phox ; composants du systeme oxydase (Rajesh)
Reduction d’ anion superoxyde par CBD en accroissant SOD et activité Gluthatione Superoxydase ,élevant ratio GSH/GSSG , protection contre les dommages RNS.réduction de la peroxydation lipidique et formation des protéines du groupe Carbonyl.
Hao :rôle important des réactions Redox avec la mitochondrie avec transfert et equilibre electronique (ROS et Ca 2++)avec déphosphorilation du facteur de transcription A (TFAM) intervenant dans la biogénése mitochondriale
I) Inflammation et CBD
CBD mediateur de l’inflammation reduisant l’expression des cytokines inflammatoires ,decroissance de l’adhesion moléculaire et matrices metallopeptidases (MMPs)donc limite les migrations et infiltrations des cellules immunitaires dans le tissu cardiaque
.La voie importante est NF-kB restreignant phosphorilation et internalisation nucléaire (Fouad))
Quand infarctus ,le CBD baisse la taille de l’infarctus,diminue IL-6 et Troponine cardiaque cTnI
J) Vasorelaxation et CBD
Fait MAJEUR de Cardioprotection en limitant lésions cardiaques ,hypotension,insuffisance cardiaque,maladies chroniques vasculaires par stimulation de la production endotheliale de synthétase Nitrite oxide (eNOS) et synthése NO.
Stanley:Effet vasorelaxant du CBD par activation recepteurs CB1 et Canaux recepteurs éphéméres potentiel (TRP).l’utilisation des deux antagonise la vasorelaxation,activation du lien endothelial du recepteur cannabidoide CB2 médiateur de la vasorelaxation
CBD Relance Activité COX2 au niveau artériel,stimulant la production des prostaglandine E2,activant recepteurs EP4 (Whael) potentiel vasodilatateur des muscles lisses.mediation de COX2 par Acetylcholine (ACh) via activation NOS .
K)Contractilité Cardiaque et CBD
Action sur canaux ioniques et recepteurs de membranes .
CBD inhibe canal L-type Ca2+
Modulation d’ activation : l’echangeur Na+/Ca2+
Compétition inhibitrice avec l’équilibre du transporteur nucleoside augmentant la concentration extracellulaire et autorisant l’activation de Adenosine A recepteurs qui en retour active les canaux potassique K -ATP et cause hyperpolarisation de la membrane cellulaire
L)Anti-Prolifération et effets Anti-Apoptotiques du CBD
CBD previent les événements cellulaires et tissulaires:
Ischemie/reperfusion,reduction infarctus/Inhibition de l’apoptose
Conservation de la matrice extracellulaire par expansion immunitaire cellulaire et migration cellulaire.
Rôle de l’élévation de l’expression de HO-1cardioprotectrice du CBD (Shwartz)
Activation de l’expression de Survivine et Akt phosphorilation d’ôu influence sur stress cardiaque+++
Attenuation de Ischemie/Reperfusion par atténuation par CBD de l’activation RhoA et voie ROCL/p38 et MAPK/MAPKAPK2 qui sont activés dans la réponse à l’inflammation et stimulus proliferatif
CBD protege contre dommage oxydatif CA2+ ,previent clivage de Caspase 3, activité de l’expression PARP, Fash et fragmentation de la chromatine
Le CBD inhibe l’hydrolase enzyme acide gras amide (FAAH) résultant de l’élévation des niveaux de cannabidoides systémiques qui ont un rôle indirect de protection
M) Differentes Cardiomyopathies et utilisation des Cannabidoides
IR=Insuffisance Cardiaque
***SR144528 CB2 Antagoniste IR
Aboli cardioprotection de ECS,PEA ,2AG,ACEA,Aboli la reponse vasodilatarice de 5HT
Arrhytmie
n’affecte pas la protection ACEA,et ECS et PEA Cardioprotection
***Rimonabant CB1 Agoniste
IR
Abolit ACEA,Methaandamide et moitié 2AG cardioprotection
Arrhytmie
N’affecte pas ACEA et HU210 protection
***Anandamide (Arachidinoylethilenamide ,ACEA)
Arrhytmie
Ameloire la resistance cardiaque à l’arrhytmie
Hypertension de l’Artére Pulmonaire
Relaxation de l’endothelium dependant de l’artére pulmonaire
***2 -Arachidonoylglycerol (2AG) Cannabinoide endogéne,CB1 et CB2 agonistes
IR
Insuffisance Cardiaque
Le coeur retrouve sa protection contre ischémie,(Effet de l’Epinephrine)
*** Palmitoylethanolamide (PEA) Cannabidoide endogene ,CB 1 agoniste
Protection de preconditionnement sur la fonction endotheliale
Le coeur retrouve sa fonction aprés reperfusion
Pas affecte par reduction de l’infarctus
*** JWH105 CB2 agoniste,analogue anandamide non hydrolysable
IR(Insuffisance Cardiaque)
Protection du coeur contre l’Ischémie
*** Methanandamide
Arrhytmie
Accroit la resistance cardiaque à l’Arrhtymie
***J WH 133 CB2 agoniste
IR
Pas d’effet sur réduction infarctus
***WIN55212-2 CB2 ligand
IR
Protection contre les dommages de l’infarctus
*** HU-210 CB1 et CB2 agonistes
IR
Arrhtymie
Effet antiarrhytmique
N) Effets Cardioprotecteurs des Cannabinoides contre lésions Ischemie/Reperfusion
Lepicier/Joyeux/Bouchard:/Di Phillipo et Montecucco/Underdown/Zakrzeska/Gorbunov
Traité dans le Sous Chapitre M sus- jacent
Protection de Arachidinoylethilenamide,(Anandamine ACEA)
2-Arachidonoylglycerol (2AG) et Palmitoylethanolamide (PEA) :agoniste de CB1 et CB2 contre IR (Insuffisance Cardiaque)
O)Effets Cardioprotecteurs des Cannabidoides contre Arrhytmies
Ugdyzhekova :
resistance arrhytmie de 50 %
Activation CB2 recepteur et inbibe synthése cAMP Facteur antiarrhythmique
provoquée par Epinephrine protégé par Amandamide
Krylatov:
Amandamine plus methamandamine resistance à l’arrhtymmie ,par stimulation du recepteur CB2
P)Effets Hemodynamiques des Cannabidoides
Matouk :
Cardioprotection de AbnCBD (produit de synthese du CBD)reduit hypotension et mais pas le rythme cardiaque et améloire la contractilité ventriculaire
Wagner:
Activation vasculaire des recepteurs CB1 à l’hypotension experimentale
Ho :
AbnCBD activation du Ca2+ et canal K+et relaxation des arteres mésentériques
BIOVIABILITE ET EFFETS SECONDAIRES DU CBD
A) Pharmacologie chez l’Homme en bonne Santé
par voie Orale du CBD
Taylor 2018 (Taylor Guidal,Blakey Tavo ,Morisson/ CNS Drugs 2018), administre 4 doses 1500,3000,4500 et 6000 mg /jour.la concentration en plasmatique de CBD s’accroit de manière dose-dépendante ,mais le temps maximale d’absorption (4-5h) ne varie pas selon les doses .C’est identique pour l’élémination en mi-temps pour toutes les doses (14-17h)
Avec deux doses 300 et 1500mg deux fois par jour ,sont utilisées dans l’essai à dose-multiple.la concentration maximale de CBD est 1,6 fois plus grande que si on donne une simple dose.Cependant à mi-temps l’élémination s’accroit 4 fois quand on compare à un simple essai de dose ,suggérant un degré de temps dependant dans l’élémination de CBD sur plusieurs dosages ;Dans les multiples doses il n’y a pas de différence dans l’élémination en mi-temps avec les doses CBD,indiquant une decroissance dans la bioviabilité due à la solubilité limitant l’absorption à hautes doses.En fait la bioviabilité de CBD s’accroit avec la prise alimentaire,correspondant à 4,5 fois plus. Surtout le CBD est hautement lipophile ,un repas gras ingéré au meme temps accroit les sels biliaires et relance l’absorption à travers les barriéres hydrophobiques,malgré tout sa bioviabilité est bonne ,la quantité perdue de CBD est faible.
B) Pharmacologie chez l’homme vulnérable par voie orale du CBD
A 200 Mg de CBD per os a été compare foie malade et sain(Taylor,Crocket,Tayo,LMorisson 2019).
La concentration en CBD s’accroit avec les troubles hépatiques ,cependant au bout de 2 H- 8 H,il n’y a pas de différence.
Le Metabolite du CBD ,7 COOHCBD decroit selon la sévérité de la maladie hépatique ,le foie reduisant la biotransformation .
Le CBD est lié hautement avec les protéines ,albumine,drogues libres non liées aux protéines .La concentration en albumine chez les malades hepatiques sont basses .Le CBD n’est pas alors retrouvé dans les urines,A mi-temps le maximum d’absorption n’est pas affectée.,suggerant un miniumum d’élimination mineure suivant l’élimination des drogues et metabolites.
il faut donc réduire la dose de CBD chez ces malades
C)Possible effets secondaires du CBD par voie Orale
En régle, bonne tolérance chez sujets essais de 65-74 ans , physique ou mentallement ,en regle mesures de sécurité et comportement qui place le CBD en dosage à partir de 300/1200mg/jour
.On retrouve les effets adverses tels que:diarrhée,nausées,céphalées, sommeil
.Il n’y a pas d’évidence que le CBD a un potentiel toxique en cas d’abus ou dépendance+++
E) Bioviabilité du CBD per Os
Calculée à 8,6% comparé à la voie intraveineuse et 10% par voie veineuse a des effets similaires que la dose orale, rapports de Knaub et Patrician.L’absorption est meilleure chez la femme ,probléme de répartition de volume et statut hormonal
F) Bartner(2018) : la forme de CBD en Huile Infusée favorable
CBD en HUILE INFUSEE est le plus favorable pharmacokinétiquement,la forme en huile encapsulée a le privilége de la modernité
PREMIERS ESSAIS DU CANNABIDIOL SUR LE SYSTEME CARDIO-VASCULAIRE
Les auteurs ne s’y sont pas trompés,il ne fallait pas s’incrire dans le mythologie de la bonne fée nature oû tout est bon et même d’annonces de Cannabidoides-Bio mais le 14 Septembre 2017 /Pacher,Steffens,Hasko,Svchinder,Kunox , specificiaient que dans les pathologies cardiaques la marijuana et cannabidoides synthetiques :il y a le bon,le mauvais et l’affreux,
Ceci n’est pas nouveau ,car les exigences doivent être grande ,que ce soit l’hédonisme pour le plaisir,le caractere sédatif et anxiolytique,anti-oxydant et anti-inflammatoire la moindre exigence en matiéres therapeutiques même libéré le Cannabidiol et consorts ne sont pas même présentés de simples produits complémentaires, voire un plus en apparence anodin.
En fait ,il faut connaitre et imposer la connaissance de la provenance des produits libérés ou non ,modes de cultures ,utililsation de pesticides ou insecticides,condition de conservation sans additif,mode de séchage,ventilations ,avec protection contre les pollutions extérieures,grandes cultures de proximité ,avec additif fertilisant ,élevage intensif ,pollutions mycologiques et bactériennes,et surtout exigences primaires de la composition du produit .
Une connaissance impérative des composants acceptables s’impose permettant de moduler ou atténuer l’action principale, et éviter les piéges alléchants .
Un organisme central s’impose devant veiller à la conformité : le Cannabidiol X ou Y est bien le même ,s’il ne l’est pas ou différent toutes les preuves et explications scientifiques et pharmacologiques doivent êtres fournies.
La Santé avant les revenus et fiscalité , protection de la jeunesse,retrouver un modéle engageant oô l’hédonnisme aurait peu de place ,avec un rôle accru de l’enseignement.;
Dejà en Juin 2012 :Stanley,Hind,Saoir,O’Sullivan montrait la voie dans British journal of pharmacologie 1/09/2012
Modéles
<<Aorte Rat Dose CBE 10 MICROGR M,2 INCUBATION
***Vasodilatation equilibrée par recepteur PPARgamma ,augmentation SOD et Baisse de l’Entrée du Calcium O’Sullivan 2009
<<Artéres reconstituées humaines mésentériennes O,1-100 MicroM
***Vasorelaxation aigue équilibrée par CB1recepteur,Canaux TRPV,l’endothelium et oxide nirtique Marley et O’Sullivan 2012
a)DIABETE
El-Remessy 2006
<<<Souris Diabetique induit (STZ) Cannabidiol 10mg Kg-1 pendant 4 semaines
Baisse imperméabilité induite par diabéte
Baisse Inflammation
Baisse Stress oxydatif
Baisse de VEGF (Facteur de croissance endotheliale)
<<<Cellules endotheliales d’artére coronaire humaine traitée par hyperglycémie ,Cannabidiol 0,6 microM,48 h incubation
Rajesh 2007
Baisse Adhesion intracellulaire (ICAM) et Molecule d’adhesion cellulaire vasculaire (VCMAM-1)
Baisse adhésion monocytaire et migration trans-endotheliale
Baisse de la disruption de la barrière endothéliale
Baisse production superoxyde
Baisse inflammation
<<Diabete induit (STZ) souris Cannabidiol 20mg/Kg-1 pendant 11 semaines
Rajesh 2010
Baisse dysfonction ventriculaire gauche
Baisse stress oxydatif myocardique
Baisse inflammation myocarde
Baisse stress Nitreux
b)INFARCTUS DU MYOCARDE
Durst 2007
<<Artere coronaire gauche liée chez Rat Cannabidiol 5 microgr Kg-1 par voie intraperitonnéale pré-ischemique et pendant 7 jours
Baisse taille infarctus
Baisse infiltration leucocytes
Baisse circulation IL-6
<<Ligature coronaire gauche rat ,cannabidiol 50 microg/kg-1 avant pré-ischémie et 10 mn pré-reperfusion
Walsh 2010
Baisse taille infarctus
Baisse battements ectopiques ventriculaires pre-ischemiques
Baisse aggrégat plaquettaire
c)STRESS
Restel 2006 et 2009
Rat conditionné à la frayeur Cannabidiol 10mgKg-1 intraperitonnéal 30 mn avant stress
Baisse rythme cardiaque et reponse de la pression artérielle (MAP)
Rat sans stress 10 à 20mgKg-1intraperitonnéal 30 mn avant test.
Baisse du rythme cardiaque et reponse à la pression artérielle (MAP) au stress
Inhibé par antagoniste 5HT1A
d)ACCIDENT VASCULAIRE
Appuyer pour VoirBrada 2003
Occlusion bilatéral carotide Cannabidiol 5 mg en intraperitonneal aprés acte chirurgical
Inhibe L’electroencephalograme
Inhibe hyperlocomotion
Augmente la survie des neurones hippocampiques CA1
Mishima 2009
<<Occlusion de l’artére médiane cérébrale ( MCAO) cannabidiol 3 mg kg-1avant et 3 h aprés l’occlusion
Baisse Taille infarctus
Hausse le flux sanguin cérébral (CBF)
Indépendant de recepteur vaniloide potentiel transcient recepteur (TRPV1)
Inhibé par antagoniste 5 HT1A
Hausse flux sanguin cerebral (CBF)
<<Souris MCAO (occlusion) Cannabidiol 3 mgkg-1 peritonéal avant et aprés occlusion(MCAO)
Hayakawa 2007
Augmente flux sanguin cérébral
Augmente le pouvoir oxydant
<< Répeté le traitement 3 mgkg-1 pour 14 jours
Hayakawa 2007
Indépendant de CB1
Inhibé par antagoniste 5 HT1A
<< MCAO Souris (Occlusion artérielle cérébrale) Cannabidiol 3 mg kg-1 intraperitonnéal avant et aprés occlusion ,1,2,4 h aprés occlusion (MCAO)
Hayakawa 2007
Inhibe activité neutrophile
Baisse Taille Infarctus
Hausse CBF (flux sanguin cerebral)
Ameloire coordination motrice avant ou aprés ischémie
Indépendant de CB1 ou CB2
d)ENCEPHALITE
Ruz-Valdepenas 2011
Souris traitée par LPS Cannabidiol 3mg kg -1en intra-veineuse dans le même temps que liposaccharide
Baisse effet vasodilatateur par LPS sur le flux sanguin cérébral (CBF)
LPS Baisse permeabilité de la barriére sanguine (BBS)
LPS baisse l’expression induite de TNF alpha et COX-2
CANNABIDOIDES ET INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES
Ce chapitre doit guider les futures indications car les Cannabidoides sont considérés comme des PRECIPITANTS affectant le Metabolisme des Autres Medicaments.
Reference www.karger.com et Delta-9 -Tetrahydrocannabidiol et CANNABIDIOL Interactions Médicamenteuses /Kocis et Varna /iCDP /Med Cannabis Cannabidoids 2020;3:61-73 ,Publié le 27 Avril 2020
La plupart des médicaments (Xenobiotiques) sont métabolisés par une phase 1 hepatique cytochrome CP450 ,enzyme oxydatif ,réaction de fonctionnalisation et puis phase 2 de réaction de conjugaison catalysée par l’enzyme hépatique UDP-glucoronosyl transferase (UGT).Combinés ces enzymes Cytochrome 450 et UGT metabolisent à plus de 90% les médicaments qui sont indépendants du metabolisme hépatique.Le metabolisme des cannabidoides est primairement pris en charge par Trois cytochromes :CYP3A4;CYP2C9; CYP2C19 et les enzymes UGT ,UGT 1A9 et UGT27
Pour les cannabidoides les 3 enzymes majeurs utilisés sont CYP3A4,CYP2C9,CYP2C19 entre 20 à 70 %du total des cytochromes hépatiques
Selon Watanabe 2007 et Yamaori 2012,le Cannabidiol est metabolisé principalement par CYP3A4 et CYP2C9 et pour Stout -Cimino 2014 CYP2C19
Les Cannabidoides comme Precipitants affectent le metabolisme des autres médicaments ,THC et CANNABIDIOL interagissent avec 139 medicaments prescrits,en OTC ou illicites.
Surtout les Precipitants cannabidoides peuvent inhiber,Induire ou compléter comme SUBSTRAT par un enzyme specifique /Recepteur d’un medicament présent (ou cible)
Le Cannabidiol Interagit avec 57 médicaments ++++++
Ce qui est important,celà a été déjà signalé,les composants des cannabidoides ne sont pas tous semblables en quantité , en structure.,qualité des composants (type de terpenes par exemple)
Aux USA entre 1995 et 2014 le pourcentage en THC est passe de 4 à 12 % rendant encore plus difficile une régulation,pourtant nécessaire des Cannabidoides en cas de libéralisation mais surtout imposant une norme intangible des composants,sachant que le Cannabidiol. par ses effets ,s’adresserait plus volontiers aux personnes agées permettant de réduire neuroleptiques,anti-inflammatoires,antalgiques,ce qui élargit le rôle de compétence de l”Etat et sphére medicale(Tolérance,Interactions,effets secondaires et surconsommation.)
La publication du 17 Septembre 2021 du Pensylvania State University,College de Medecine,departement de Pharmacologie,doit être impérativement diffusé,car le Cannabidiol s’y montre sous un angle therapeutique et non de naturel anodin.
Problémes déjà débatu par Brown et Winterstein/ J.Cl.Med Juillet 2019
le CANNABIDIOL Affectant le Metabolisme d’autres Medicaments.
D’aprés Pensylvania State University,College de Medecine,Departement de Pharmacologie (Hersehey ,PA)/Sources DrugBank.ca,/FDA ;Gov/Prescribing Info/On line .lexi.com.
En ligne 17 Septembre 2021
Acenomacoumarol (AVK) Plus et Moins
Alosetron Plus et Moins
Aminophyline Plus et Moins
Amiodarone (Cordarone) Plus
Amitriptyline Surtout Plus et moins Peu
Bupropion Plus et Moins
Cafeine Plus et Moins
Carbamazepine Plus et Moins
Celexcobid ((arrêt en France) Plus
Clobazepam Plus
Clonidine Plus et Moins
Clomipramine Plus
Clozapine Plus
Cyclobenzapine Plus -et Moins
Dabigatran ete xilate Plus
Desipramine Plus et Moins
Diazepam Plus
Dicoumarol (AVK) plus
Diflunisal Plus
Dosulepine Plus et Moins
Doxepine Plus
Duloxetine Plus et Moins
Efarivenz Plus et Mons
Eskatamine Plus et Moins
Fenofibrate Plus
Fluidione (AVK) Plus
Fosphenitoine. Plus
Gemfibrozil Plus
Glimepiride Plus
Imipramine Plus et Moins / Plus
Lamotrigine. Plus
Lansoprazole Plus
Lofepramine Plus et Moins
Lorazepam Plus
Melatonine Plus ou Moins
Melitracene Plus ou Moins
Meperidine Plus ou Moins
Mephetoine Plus ou Moins
Monteluskast Plus`
Morphine Plus
Acide Mycophenolique Plus
Nortryptiline Plus ou Moins
Omeprazole Plus
Paclitaxel Plus
Phenobarbital Plus
Phenprocoumon (AVK) Plus
Phenytoine Plus
Pimozide Plus et Moins
Pioglitazone Plus
Pirfenidone Plus
Propofol Plus
Quinidine Plus
Rabeprazole Plus
Ramelteon Plus et Moins
Ramosetran Plus et Moins
Repaglidine Plus
Rosiglitazone Plus
Siponimod. Plus
Tasitme iteon Plus et Moins
Theophilline plus et Moins
Thiopental Plus
Tizanidine Plus et moins
Tolbutamide Plus
Trimipramine Plus et Moins
Valproate pas de reéaction
Acide Valproique Plus
Voriconazole Plus
Warfarine Plus et Moins/Surtout Plus
PROTEINES LIEES AUX CANNABIDOIDES : Plus ou égal à 85%
Amphothericine B 79%
Cannabidiol >à 94%
Cyclosporine 90%
Dronabilone :Haute
Nabixinolone >90%
Phenitoine 90%
Quinine 86%
Tracomilus > 94%
Acide Valproique 85%
Warfarine (AC) 99%
RESUME DES ACTIONS ATTENDUES DU CANNABIDIOL LE 3 SEPTEMBRE 2021
Principales Modalités intervenant dans les fonctions pharmacologiques et Mécanismes d’Action du CBD
Le CBD a une bonne efficience partielle agoniste de GPR18 -et Antagoniste les effets du THC
Resumé des modes d’action du CBD,d’aprés “EFFET du CANABIDIOL sur Systeme Cardio-Vasculaire”Kicman/Toczek /Int J Mol Sci Septembre 2020
Ces modes d’actions ont été devellopé sucessivement dans les chapitres anterieurs dont il faut souligner complexité et difficulté de conclusions parfois contreversées sur le plan technique,s’adressant à des experimentations de laboratoire avec organes ou cellules isolées voire expérimentations animales.Il faut considérer que malgré le peu d’essais humains avec randomisation,ces expériences sont le prélude des fonctions potentielles recherchées pour le CBD,celà demeure important quand on sait que depuis le Décret du 9 octobre 2020,elles feront parties du pool de décisions décidant de la liberalisation ou ventes medicalisées des composants cannabidoides dont le CANNABIDIOL.
MODES D’ACTION DES CANNABIDOIDES et DU CBD
La Pharmacokinésie et actions biologiques sont complexes et parfois inhabouties rendant difficiles un positionnement tranché sur liberalisation ,contrôles,medicalisation du Cannabis etCannabidiol
Les Cannabidoides exercent leurs effets via interactions avec les recepteurs CB1 et CB2.Ces deux recepteurs metatrotopiques associés avec Protéines G1/0 et leurs stimulations,résultent de l’Inhibition de l’ADENYL Cyclase et Stimulation mitogenique des Protéines Kinases Acetate (MAPK) ou seulement pour CB1,modulation des canaux Ca++ et K+
Les recepteurs CB1 peuvent être médier par Protéines G4 et G8 et indépendant des Proteines G
Les recepteurs CB1 sont localisés surtout dans le Systeme Nerveux Central et les recepteurs CB2 sont abondants dans le systéme immunitaire
Mais Les Cannabidoides jouent un rôle important dans la Modulation des Neurotransmetteurs et Réponse immunitaire
L’expression des deux recepteurs peuvent changer selon les conditions pathologiques
CANNABIDIOL
Il a une affinité basse avec les recepteurs cannabidoides.
Il n’induit pas de stimulationcentrale CB21 tels:Hypoalgésie,Hypothermie,Catalepsie et surtout Decroit l’activité motrice caractérisant le THC
Cependant,le CBD est capable d’entrainer les actions des recepteurs CB1/CB2agonistes (CP55940 et R-(+)win 55212,concentre les nano-modulateur,cependant résultat bas quand il resulte d’une affinité avec les recepteurs
Il a été demontré par le CBD est un agoniste investi des recepteurs CB2
et modulation négative cellostique des recepteurs CB1
En fait malgré ces résultats les propriétés agonistes des recepteurs C1 ,CB2 par le CBD,il s’avere que ses effets sont inhibés par Antagoniste/Agoniste de GS6 kinase de ces recepteurs oû ne sont pas présents dans les CB1 d’une souris comateuse.
Le plus interessant est l’effet indirect des actions cannabimétiques de CBD accroissant la concentration des analogues cannabidoideAnamdamide (AEA )et 2 ArachidonoylGlycerol(2AG).ce mecanisme peut avoir pour effet de decroitre la rupture et capture endocanabidoides
Le CBD inhibe l’enzyme majeur reponse de la rupture de AGA et moins pour 2AG,hydolyse Acide Phosphate (FAAH)chez souris mais pas chez l’homme
Cependant le CBD inhibe la capture de AEA par action du transporteur membranaire endocannabidoides (EMAT)et en compétition avec AEA lié avec protéines (FABP-3,5,7) qui conditionne un systeme de transport endocannabidoide intracellulaire
Il existe un modulateur allosterique négatif su recepteur serotonine 5HT3,Alpha 1 recepteur adrenergique (Alpha1-ARS),Dopamine Dérecepteur
Il a été montré que le CBD est un Inverse Agoniste pour les recepteurs orphelins GPR3,6,12
Exposé à de nombreux recepteurs le CBD peut accroitre indirectement des activités:
Induction d’assimilation Adenosine,Thymidine,Glutamate,Serotonine,Acide Gamma Amino-Butyrique,Dopamine,Noradrenaline
Le CBD peut modéliser la serotonine en agissant sur le tryptophane,affecte le métabolisme de l’Acide Arachidonique par stimulation ou inhibition de Phosphalipase A2,lipoxygene (5-15Lox),Coc 1 et 2
CBD peut décroitre ou accentuer production de Prostaglandine E PGE
Le CBD peut affecter la formation ou modulation de l’acide Arachidonique et endocannabidoides.
SCHEMA d’ACTIVITE Du CBD
1)CBD a Action Directe,Positive,Agoniste:
Modes d’Action Par:
TRPA1
TRPV 2 3 4
PAPR
5HTA1-5HT2A
Alpha 1,Apha1Beta,Apla5Glyr
Mu
8 OR (Recepteur Opoide)
Gaba A
2)CBD à Action Negative Antagoniste:
Modes d’Actions par
CB1 et CB2/GPR55,GPR3,GPR6,GPR 12,GPR18,Abn-CBD recepteur
TRMB8
5HT13
Alpha 1 AR
D2
3)CBD à Interaction Indirecte
Modalités des médiateurs endogénes métaboliques
Metabolisme Endocannabidoide
<<<<(-)AEA Par EPTet FABP-3,5,7 bloquage
(-)FAAA
Augmentation de ATA,2AAG
<<<<(-)Adenoside,Glutamate,Acide Gammabutyrique,Serotonine,Dopamine,Noradrenaline
(-)Tryptophane degradant
<<<<Metabolisme Arachidonique
(-)/(+)PLA2
(-)5Lox,12 Lox
(-)/(+)Cox1,Cox2
(Baisse/hausse PGE
<<<<Action Positive
CB1,CB2,A1,EP4,IP
La difficulté d’exploitations biologiques et la pharmacodynamie du CBD imposent modération et rééquilibration des connaissances,et le peu de cohorte et essais vont de pair et incitent à la prudence. Engageant à de multiples essais comparatifs avec un composant fiable,connu,et parfaitement cloisonné chimiquement.
L’ESSENTIEL ACTUALISE SUR LE CBD
1)PRESSION ARTERIELLE
Peu ou Influence minimale sur Pression Arterielle et Rythme Cardiaque sur Animal au repos ou Homme
Reduction de l’Hypertension accrue par le Stress chez l’Animal ou l’Homme dans quelques cas
Pas d’Hypertension et ou pas de Stress Oxydatif sur l’Animal hypertendu
2 )VAISSEAUX
Vasodilatation sur Artéres isolées chez l’Homme et l’Animal
Augmentation de la Vasorelaxation chez modéle animal Diabétique
Augmentation ou Baisse de la Vasorelaxation chez modéle Animal ou Homme Hypertendu
Baisse de la Perméabilité des vaisseaux chez l’Animal Diabétique
Baisse de la Vasodilatation Artérielle et Vaisseaux dans Septis d’une Encéphalite chez l’animal
3) CARDIAQUE
Hausse ou Baisse du Rythme Cardiaque,Baisse de la Contractilité du Coeur de l’Animal ,Ventricule ou Cardiomyocyte
Baisse du Stress Oxydatif Cardiaque chez l’Animal Hypertendu.
Benefice Potentiel sur Infarctus ,Myocardite Immunitaire et Cardiomyopathie Induit par Diabéte ou Doxorubicine chez l’Animal
Baisse du Stress Oxydatif et Stress Nitreux
Baisse de l’Inflammation et Apoptose
Baisse du Changement Histologique
Baisse des Dysfonctions Cardiaques
4)CERVEAU
Effet Potentiel sur Accident Vasculaire,Hypoxie/Ischemie Néonatale et Etat septique Assoçié a l’Encephalite chez l’Animal
Baisse du Dommage Neuronal
Baisse du Stress Oxydatif
Baisse NeuroInflammation
Baisse Apotose
Baisse Excito-Toxicité
Hausse Fonctions Neuro-Comportementales
5) FOIE/REIN/RETINE
Potentiel Benefique sur Ischémie/Reperfusion sur lésion Hépatique et Renale chez l’Animal
Baisse le Stress Oxydatif et Nitreux
Baisse de l’Inflammation et Baisse de l’Apotose
Baisse de Changement Histologique
Potentiel Benefique sur Retine ,RETINOPATHIE DIABETIQUE,chez Rat Diabétique
Baise du Stress Oxydatif et Nitreux
Baisse de l’Inflammation et Baisse de la Mort Neuronale.
23 Septembre 2021
CANNABIDIOL et DOULEUR
Le Seul CBD ,EPIDIOLEX,Admis par la FDA est Pure à 86 % ;Editer Par FDA Letter VV.Med O46 67
Le Probleme recurrent est la recherche des patients pout traiter la Douleur sans phénoménes Addictifs.bien que les recherches experimentales soient nombreuses ,on se heurte aux essais humains de courte durée ,caractérisés par leur faible nombre,la définition de l’agent causal, homogenéité des cas recencés,que se soient dans les Neuropathies périphériques acquises ou provoquées par la therapeutique,Sclerose En Plaque,Parkinson,Maladies de Huntington,Amytrophie Laterale Sclerotique,Maladie de Charcot,Maladie de Charcot-Marie Tooth,Depuis quand s’expriment t-elles,et dans quels cadres sociaux et culturels
Dans le Havard Health 2018 des doutes sont exprimés devant de telles dificultés et pose la question” La science ne combattrait pas que contre le marketing ” Byaji 23 septembre 2020,,
Dans naturellemnt ,la perspective cannabidoide.
Situation que l’on peut estimer pousser par des demandes insatisfaites et des situations pénibles ,d’autant que la douleur neuropathique demande une action analgésique demandant souvent des Canabis-Cannabidoides à dosage souvent discordant et dont on a exprimé l’usage et les limites ” des essais dits randomisées” que l’on peut définir comme non generalisables ,avec effets moyens à modérés ,nécessitant des reponse claires; avec bénéfices et sans risque,d’autant que les affections traitées concernent souvent des patients agés et fragilisés par des affections multiples (Obesité,Hypertension,Séquelles AVC,Diabete,Angor ) et polymédicamentés.
Pour tenter d’approcher la Douleur par le Cannabidiol ,nous allons nous référer à deux publications
A)Therapeutique de la Douleur des Affections par les Cannabidoides
Par Clinical Research de Kogan et Mechoulam qui posent dés 2007/Dialogue Clinic .Neurosciences 2007/9/413-430 les limites et selection de produits efficaces en séparant actions cliniques desirées et psychoactivité,donc un monitoring vigilant conforme à une réalite clinique sans effet pervers.
B)Cannabidoides et Douleur;Nouveautés venant de vieilles molecules
Vuckovic,Srebo,Vukovic,Vuctic,Prostran/Frontiers in Pharmacology 13 Novembre 2018
A ) Bien que datant de plus de 14 ans ,l’Article de Kogan et Mechoulan (09/2007),Pose en terme clair
la contradiction des abus addictifs qui entravent des positions claires sur la valeur therapeutique des cannabidoides dans la douleur et inflammation
Des maladies déjà évoquées et posent le potentiel reduit mais traitement incontestables de ces composants cannabidoides Agonistes/Antagonistes,se révélant d’un toxicité basse et avec réactions secondaires de faible intensité n’entravant pas les recherches cliniques et nécessitant une meilleur sélectivité des recepteurs cannabidoides agonistes/antagonistes dont on ne peut pas séparer l’action clinique désirée et psychoactivité ,guidant avec soin les effets secondaires de façon claire et sans ambiguité
Bien sur ,depuis 1960,ont été évoqué l’induction d’amotival syndrôme, de l’adolescence ,et risques de psychose de type schizophrénique-like et confirmation plus tardive du baisse du QI et Troubles cognitifs définitifs posant le probléme supplementaitre des fragilités genetiques sensible au cannabis et dérivés en usage immodéré et spécifique action agoniste sur les recepteurs cannabidoides CB1 spécifiquement stimulé par l’Alcool.confirmation par experimentation reduisant la preference en haute teneur d’alcool du jeune rat par le recepteur cannabidoide 1 (CB1)antagonistes SR14176A (Rimonabant) au niveau observé dans leur CB1 hors combat
Wang,Liu,Harvey-White,Zimmer,Kunos /Signalement de endocannabidoides via recepteur cannabidoides 1 stimulant la préference d’alcool et declin de l’age de la souris 2002
Colombo,Serra ,Vacca ,Carai,Gessa Les systemes endocanabidoides et Addiction d’Alcool 2005
La liberation de Dopamine induite par l’ethanol dans le cerveau est reduite par SR1417116A,expliquant pour une part des effets antiaddictifs de la drogue.De même ont retrouve une haute prévalence de dependance à l’alcool et cannabis chez les patients dependant à la cocaine/Miller,Gold,Klahr 1990
Les recepteurs CB1 et Opiacés sont coexprimés dans le noyau acubens et striatum dorsal ,et ces systemes sont interactifs/Yao,McFarland,Fan,Jiang,Ueda ,Diamond 2006
LA DOULEUR
Les Cannabidoides modulent la douleur par inhibition de la transmission neuronale.
Le caractére antinociceptif des cannabidoides a été demontré dans la Neuralgie Trigeminale
Liang,Huang,Hsyu /2004
THC,CBD et CBD -Diméthyl heptyl (DMH) boquent la relance de la sérotonine des plaquettes induit par le plasma contenu par patients durant une attaque migraineuse /Volfe,Dvilansky,Nathan 1985.
Cependant d’autres etudes montrent moins de bons résultats en particulier sur douleur spamodique,allodynie,qualité de vie ,impacts de la douleur telles anxiété ou dépression ,en particulier THC et Douleur refractaire ou douleurs post opératoires/Berlach,Shir,Ware 2006
Les réponses sont plus grandes en cas de cause centrale.Les neuropathies à douleurs basses sont variables repondeurs avec THC ,plus repondeur plus haut si douleur medianne :
Noyes,Brunk,Baram Canter 1975 ,
Ware,,Doyle,Lynch ,Clark Cannabis et douleur chronique non cancréeux 2003 ,
Nabilone cannabidoides synthetiques agit sur spasticité d’un syndrome neuronal moteur chronique type UMMNS
Swendien,Jensn,Bach Neuropathie et Sclerose en plaque et cannabis 2005
,Un autre cannabidoide Acide Ajulemique (AJA) reduit les douleurs neurologiques chroniques ,mais AJA Provoque secheresse bouche ,asthenie,vertiges,transpiration
Vann ,Cook,Martin ,Welley Propriétes Cannabidoides de l’acide Ajulemique 2007
Composants THC avec CBD (Sativex)en spray , plus actif que THC seul
Russo;Guy, 2006
Particulèrement efficace et mieux tolére dans Sclerose en Plaque avec spasticité et douleur neurologique :Rog,Nurmimikko,Fried,Young 2005
SCLEROSE en PLAQUE,
NEUROPROTECTION,INFLAMMATION
Sclerose en ¨Plaque :participations de l’ Inflammation,Reponse Autoimmune,Demyelenisation, Destructions Axonales
Les dérivés des composants cannabidoides activfs sur la douleur
Sweiden,Jensen,Bach 2004 BMJ.Sclerose en plaque et Dronabinol reduit la douleur centrale
Sweiden,Jensen,Bach Effet de Donabinol et Douleur Centrale de Sclerose en plaque/Ugeskr Laeger 2005
Iskedjian,Bereza,Gordon ,Piwko,Einarson Cannabis et Neuropathie et Sclerose en plaque 2007
Nocutt,Price,MillerCannabis et Douleur chronique 2004
Rog,Nurmikko,Friede,Youg Cannabis et Douleur Centrale dans Sclerose en plaque 2005
Barnes 2006: Sativex efficacité et tolerance dans Sclerose en plaque et Douleur Neuropathique
En experimentation sur Encephalite autoimmune sur model rat Sclerose en plaque ‘(EAE) avec THC:reduction score EAE:
Reduction reponse inflammation cerebrale et moelle epiniaire avec dexanabinol (HU-211),cannabidoide synthetique non -psychoactif
Achiron,Miron,Lavie,Mragalit,Biegon HU211 et Encephalite/2000
WIN-55,212-2 cannabidoioides synthetiques ameloire les signes cliques de EAE et diminue infiltration de la moelle epiniaire,partiellement à travers CB2
WIN2 ameloire Encephalite Autoimmune et induit cellules T encephalogeniques apoptotiques partielle avec elevation des recepteurs CB2
Sanchez,Gonzalez-Perez,Galve-Roperth,Garcia -Merino /2006
La présence d’endocannabidiols dans le systeme de la Sclerose en Plaque,et le statut des recepteurs CB1 et CB2 et enzyme hydrolase acide gras amide (FAAH) dans le tissu cerebral obtenus des “patients sclerose en plaque” montre une expression selective gliale de cannabidoides CB2-1 et recepteurs CB2 et enzyme FAAH ,l’expresion trouvée est influencé par induction de la Sclerose en plaque
Celà explique que les canabidoides agonistes augmentent les symptomes moteurs (spasticité,tremor,ataxie)typique de le Sclerose en plaques humaine
THC et Contrôle de la Spasticité de le sclerose en plaque modele equilibré par cB1 et nonCB2 recepteurs canabidoides /Pryce,Baker,2007
Ingerleider ,Andyrsiak,Fairbank,Ellidson,Myuer/Detal et spasticite dans les Sclerose en plaque 1987
Mratyb,Ills,Thom,Babilone/ 1995 Sclerose en plaque avec Delta THC 9
Mienk,Shonle,Conrad 1989 Canabidoides et Spasticité
Petro ,Ellenberger, 1981Spasticité et Delta 9 THC
Killestein,Hoogervost,Reif 2002 Tolerabilité et sauvegarde,efficacite de oral cannabidoides et Sclerose en plaques
Koch,Mosbert,Heersema ,deKeyser 2007 Tremor dans Sclerose en Plaque
Benefice spasticite,ameloiration mobilité,et ameloiration douleur/Lancet 2003 Zajizek,Sanders ,Fox /Avec Cannabidoides++
THC ameloire Ataxie et tremor Clifford 1983
Meilleur resultat pour REDUCTION DOULEUR SEP avec combinaison THC Plus CBD
Dosage THC 2,5mg et CBD 0,9MG (Sativex )referentiel Effet sur frequence spasme et accroit mobilité(Spray Oro-Mucosal)
Wade,Makeka,Robson,House,Batman 2004
Suppression du Nygtstagmus apres fumer résine et non placebo ,Nabilone pas d’effet /Shon,Hart,Horgon 1999
Neuroprotections potentiels des cannabidoides ‘experimentation animale en 2 semaines de 6Hydroxydopamine,diminution significative dopamine et reduction activité hydrolase Tyrosine dans les lésions du striatum qui sont accompagnées par la reduction du niveau de l’acide tyrosine hydrolase -messager acide ribonucléique (mRNA)
Lastres,Becker,Molina-Holnaldo and co 2005
Expérientalement Les cannabidoides sont neuroprotecteurs invitro mais aussi in vivo .HU-211 synthetique cannabidoide analogue de THC accroit la survie des cellules cerebelleuses de la souris exposé à 6 -Hydroxydopamine/Mass,Murray ,Shioshan:
<<HU2211 traitement du léson grave cranienne+++
Le Rimonabrant excerce une neuroprorection et reduit l’infarctus cérébral de 40% et ses cannabidoides bloquent les recepteurs .Cliniquement les patients traités par dexanabinol ont une meilleur pression intracranienne et meilleure perfusion cerebrale /Knoller,Levi,Sishan 2002
HU211 et severe lésion cérébrale+++
MALADIE DE HUNTINGTON
Maladie de mouvement de Chorée,perturbation motrice progressive,troubles cognitifs ,demence
Perte totale des recepteurs CB2 et dépletion de Recepteurs D1 dans nucleus caudale,putamen,globus pallidus et accroissement de GABA recepteur lié dans le globus pallidus internus
Perte de recepteurs cabanoides dans la Substance Nigra
Degeneration de Meduim-Spiny Straitum efférent acide Gamma aminobutiryque
Possibilité therapeutique du rôle des cannabidoides agonistes dans cette maladie,qui reste encore une maladie orpheeline ,testée avec transport inhibiteur de l’Amandamine (AM404)
On evoque un hybride composant Arvanil ,endocannabidoides et vanilloide agent ,hyperkinetique chez le rat modele de Huntington ,genéré par application bilatérale intrastriale d’acide 3-nitropropionique(3-NP)
Difficulté majeure experimentale oû on suggére un rôle majeur des recepteurs VR1 dans l’hyperkinésie effets AM 404
On ne peut dire que la stimulation des recepteurs CB1 peut guider la neuroproptection contre la toxicité excitotoxique striale .Les Essais avec le CBD ne sont ni symptomatique effectif et ni toxique chez les patients sans neuroleptiques.maladie trés compliquée à suivre et conclure positivement
MALADIE DE PARKINSON
Neurodegenration progressive avec Degeneration de DOPAMINE NEURONAUX dans la Substance NIGRA ,conduisant à une DAergique denervation du Striatum
Données :Irreversible ,Bradykinésie,Tremor,Rigidité
Experimentalemnt chez l’animal les Cannabidoides permettent potentiellement une neuroprotection contre le 6-Hydroxydopamine toxique in vitro et Vivo
En principe traitement hautement medical avec LEVODOPA pour lutter contre les dyskinésies.La neurologie a ouvert de nouvelles voies therapeutiques que nous conseillons de suivre
Sur le plant Cannabidoides ont suggérent que les RECEPTEURS CB1 antagonistes ont mis en evidence des traitement traitant les symtomes parkinsoniens et la reduction de la dyskyinésie induite par le levodopa
Dans le rat modele traité par la Reserpine le recepteur agoniste dopamine D2 QUINPIROLE cause une signifiante amelioration de l’Akinésie.Les effets sont significatifs réduisant la co-injection avec le CANNABIDIOL Recepteur Agoniste WIN 55.212.2
L’Administration simultanée de CB 1 Antagoniste Rimonabant avec la QUINPIROLE dt WIN 55.212.2 bloque les effets de WIN 555212-2 sur QUINPIROLE induisant l”HYPOKINESIE
L’injection de 0,1 mg/l$kg de Rimonaban atténue partiellemennt l’hypokinésie
Une Nigristrial lésion par MPTP est associé avec l’accroissement les Recepteurs CB1 dans le ganglion basal ,cette accroissement peut diminuer la therapie chronique par Levodopa ,qui suggére que les CB1 recepteurs peuvent bloquer comme adjuvant les symptomes moteurs parkinsonnien
Il a été demontré que le liquide cerebrospinal du parkinsonien non traité, presente des hauts niveaux d’endocannabidoides .
L’Administration d’inhibiteurs d’endocannabidoides agonistes Nabilone reduit la dyskinésie induite par la levodopa.
La THC augmente le controle moyen dystonique .par contre la dyskinésie n’est pas toujours réduite par la Nabilone et le Rimonabant n’agit pas sur la disabilité motrice
CANCER
Le caractére anti-prolifératif des cannabidiols a été noté en 1970,et confirmé sur les actions sur cellules souches:
Hall,Christie,Currow Lancet 2005/Kogan 2005
les Cannabidoides suppriment l’angiogénése et invasion tumorale
Bifulco,Laezza,Gazzero,Pentimalli 2007 Endocannabidiols suppriment angiogenése et invasion tumorale
Aguado ,Carracedo,Julien/Inhibition gliomagénése 2007
Caffarel,Sarrio,and co 2006 /9 Delta THC inhibe le cycle de progression des cellules de cancer mammaire
Carracedo,Gironella,Lorente 2006 Cannabidoides induit apoptose des tumeurs pancréatiques
Mc Kallip,Jia,Schlomer and co 2006 Cannabidiol induit apoptose des cellules leucémiques
Cannabidiol induit apoptose des cellules de cancer prostatique LNCaP procedant à l’activation de ERK1/2 et conduisant à l ‘arrét du cycle cellulaire G1
Safaza,Afaq,Adhami and co 2006
CANNABIDOIDES et DOULEUR :
NOUVEAUTES
Vuckovic,Srebro,Vujovic ,Vucetic ,Prostan /13 Novembre 2018
Aprés avoir assumé et repété les propriétés antalgiques des fonctions de plantes cannabis,cannabidoides par des recepteurs specifiques du corps ,il a été trouvé,en fait que CB1 predomine dans le SYSTEME NERVEUX Central et CB2 prédomine dans les cellules à FONCTIONS IMMUNITAIRES (Rahn et Hohman 2009).
Cependant la complexité du schema analgésique a montré qu’en fait les cannabidoides derivés de plantes et endogenes agissent de façon simultanée sur de multiples cibles douloureuses(Ross 2003/Horvath2008,Pertwe 2010,/O’Sullivan 2016,Morales 2017)en Périphérie et Systeme Nerveux Central
Avant d’Agir sur les recepteurs cannabidoides CB1 /CB2,ils peuvent reduire la douleur à travers l’interaction avec les cannabidoides non-CB1/CB2 G protéine couplée recepteur (GPCR) 55 (GPR55) /Staton 2008/ ou GPCR18(GPR18) aussi connu comme le recepteur N-Arachidonoyl glycine (NAGly)/ Huang 2001/,et autre connu GPCRs comme l’opoide ou Serotonine (5HTP) recepteurs /Russo 2005.Scavone 2013;Deplus des etudes ont reporté l’abilité de certains cannabidoides de moduler les recepteurs nucleaires (Perorixone proliferateur activé /PPARs)/O’Sullivan 2016/ Recepteur pentamétriques des Portes- Lignand ions channels /Barann 2002 ,Hejazi 2006/Ahrens 2009/Sigel 2011/Xiong 2011,2012,Shi 2012,Oz 2014/Bakas 2017 ou Potentiel canaux recepteur Transitoire (TRP):TRPV,TRPA,Subfamiliie TRPM /Pertew 2010,/Lowin et Straub 2015 /Morales 2017
TRPV1 et CB1 ou CB2 sont colocalisés à la périphérie et ou dans les neurones centraux (Sensoriel,Gangloin de la racine dorsale,Moelle epiniaire,neurones cérébraux ) qui resultent dans leur concordance intracellulaire dans les situations oû ses recepteurs sont stimulés simultanement
Cristino 2006/Anand 2009
Enfin,nouvellellement demontré ,une variété d’interactions cannabidoides,opiodes et TRPV1 recepteurs dans la modulation de la douleur (Zador et Wolleman 2015),d’oû une oportunité de multiple cibles lignands et drogues multiples efficaces et peu d’effets secondaires dans le traitement de la douleur (Reddy et Zhang 2013)
Rappel Cannabidoides anti-douleurs avec action anti-inflammatoire:
Jess Lo,2005/Klein 2005
Non Canabidoides ,Terpenes et Flavonoides analgésiques comme cannabis Anti-inflammatoires:
André 2016 et ElSolly 2017
CANNABIDOIDES
DANS
MODELE ANIMAL de LA DOULEUR
Selon l’animal et composants synthetiques ou dérivé de plantes cannabidoides Lignands recepteurs agonistes les résultats du comportement sont obtenus en cas de douleur importante (Dhopeshworker et Mackie 2014).cependant l’expérience appliquée aux humains volontaires ou malades peut etre effective plutôt dans les cas chroniques que lors des conditions aigues (Kraft 2008).Ces cas incluent l’absence apparente d’activité clinique des cas cliniques avec agoniste CB2
Roche et Finn2010/Ostenfeld 2011/Atwood 2012/Pereira 2012/Dhopeshwarkar et Mackie 2014
De plus les Inhibiteurs FAAH ,avec promesse therapeutique animale,,ne fait pas de demonstration d’efficacité en cas de douleur chronique chez l’homme.
Huggins 2012/Woodhams 2017
Cette différence peut s’expliquer par la sélectivité basse de lignands utilisés Dhopeshwarkar et Mackie 2014.de plus interviennnent le type de douleurs,la randomisation,la cible de la population et d’autres facteurs (Gewander 2014)
L’effet de THC et d’autres cannabidoides agissant sur recepteurs CB1 dans l’activité motrice chez l’animal peut être interpréter comme une erreur d’appréciation comme le comportement devant des douleur-supprimées (Meng1998).chez l’homme emotion et facteurs comportementaux ,influencent la perception de la douleur avec des résultats hautement variables.
La perception avec conportement à la reponse au stimuli,sont considérés comme plus consistants.
Les volontaires avec expérimentation douloureuse sont plus uniformes avec douleur pathologique,la voie de la douleur chez des volontaires différent de ceux là ,chez les patients (Olesen 2012)
Par activation des CB1 recepteur la capacité anti-nociceptive des cannabidiols chez l’animal peut être accompagnés par des effets secondaires du Systeme Nerveux Central :hypoactivité,Hypothermie ,catalepsie
Dans le traitement des conditions de douleurs chroniques ,la stimulation du systeme endocannabidiol présente une approche prometteuse,qui previent les effets secondaires du systeme nerveux central (Lomazzo 2015)
Orientations
Il est ainsi proposé comment préserver l’activité analgesique et éviter psychoactivité des cannabidoides testés chez l’animal :incluant l’inhibition de la prise d’endocannabidoides et le metabolisme identifié dans les tissus accroissant le niveau d’endocannabidoides désirables ,l’administration de nouveaux composants à cibles selectives periphrerique CB1 et CB2 recepteurs ,avec modulation positive allostérique du signal CB1 recepteur et modulation de non–CB1/non -CB2 recepteurs :TRPV1/GPR55,et PPARs)
Malek et Starowicz 2016/Starowicz et Finn 2017
L’activité -double des endocannabidoides ,fournit FAAH inhibition/accroissant AEA et decroissant le niveaux de l’acide arachidonique,TRPV1 antagoniste /previent l’activation de la voie pro-nociceptive par AEA ou Inhibition COX-2,qui accroit AEA et decroit le niveaux des prostaglandines,reçoit lea promesse de resultats dans les douleurs chroniques de l’animal :
Malone 2007/Grim 2014/Morera 2016,Malek et Starowicz 2016/Aiello 2016/Starowicz et Finn 2017
Cependant selon ces auteurs,il importe de verifier l’efficacite stratégique de ces concepts et multiples cibles dans les douleurs chroniques animales et inflammatoires pouvant être traduites ou appliquées chez l’homme et non spécifique
DOULEUR NEUROPATHIQUE
Diversite de cas étudiés chez animal avec neuropathie douloureuse:
Avec constrictions traumatiques neurologiques,blessures neurologiques,neuralgie trigeminale,chimiotherapie,induction neuropathie par sreptozotozine.
Les recepteurs CB1 et CB2 interviennent dans la regulation normative ou haute des strucrtures nerveuses intervenant dans la douleur témoignant la reponse au dommage péripherique neurologique:
Lim 2003/Zhang 2003/Hisch 2011
Ils peuvent expliquer l’effet bénéfique des recepteurs cannabidiol agonistes sur la douleur neuropathique
L’accroissement de l’expression CB2 est accompagnée par l’apparence du microglie activée
Zhang 2003
Les deux Activation Microgiale et symptîomes de douleur neuropathique peucent être supprimées par CB2 Agonistes
Wilkerson 2012
Ainsi la detruction de CB2 de la souris et surexpression CB22 de la souris transgénique sont caractérisés par montée et suppression de la réactivité de microglie et symptômes de douleur neuropathique (Racz 2008)
L’Expression TRPV1 est egalement accrue dans les neurones GLUTAMATERGIQUE du cortex médial pré-frontal,dans le modéle de nerf bléssée du rat SN1 (Gordiano 2012)
Pour Hersberg 1997/Pascual 2005/Liang 2007 l’administration mixe de Cannabidoides CB1/CB2 agonistes ,produisent un effet antinociceptif comme le THC
Chez l’animal diabetique le CBD attenue la Microgliosise dans la moelle epiniaire ventrale lombaire ,agit sur hyperalgésie thermique et Allodynie et comportement face à la douleur (Toth 2010)
Terpenes et Flavonoides anti-nociceptifs plus que cannabinoides seuls
Comelli 2008+++
Chez l’animal avec neuropathie douloureuse,accroissement des endocannabidoides (AEA et 2-AG),surtout moelle epiniaire et cerveau Mitrirattanakul 2006/Petrosino 2007
L’inactivation pharmacologique ou genetique de FAAH/MAGL resultant de l’elevation de l’endocannabinoide ,AEA/2AG dans moelle epiniaire et cerveau (Lichtman 2004/Shlosburg 2009/Long2009,Barnes 2016 ,sont promis à supprimer la neuropathie et inflammation douloureuse.
L’effet anti-nociceptif des endocannabidoides est sensible aux antagonistes CB1 et CB2 recepteurs Canaux TRPV1 et Antagoniste PPARalpha ,indiquant de multiples cibles peuvent elever le mecanisme de leur actions
Kinsey 2010/Caprioli 2012/Piomelli 2014/Barnes 2016
La reduction des effets secondaires accompagne CB1 agoniste ,tels incoordination motrice,catalepsie,sédation,hypothermie ,suggérée le TRPV1 mais pas un cannabidoide recepteur -dependant ,avec équilibre des proprités exogenes et endogenes élevés de AEA dans douleur neuropathique
Il a été suggéré que les endocannabidoides peuvent accroitre l’excitabilité des neurones nociceptifs par reduction de libération synaptique de l’inhibition neurotransmetteur via CB1 recepteurs dans neurones dorsaux (Pernia-Andrade 2009)aussi bien que l’activité agoniste sur TRPV1 (Ross 2003)
Le Monoacylglycerol lipase inhibiteur demontre dependance des effets comportementaux dependant de CB1,incluant analgésie,hypothermie,hypomobilite
Long 2009
Cannabidoides peut atténuer la douleur neuropathique par action periphériques via cB1/CB2 recepteurs (Fox 2001/Elmes 2004).l’action peripherique cannabidoide agoniste AZ11713 3908 reduisant allodynie mecanique avec la même efficacite que WIN 55.222-2 et agoniste dans le systeme nerveux central
Yu 2010
URB 937 ,inhibiteur de FAAH ,eléve Amandamine en dehors du cerveau et contrôle du comportement face à la douleur sans effet secondaire du Systeme nerveux central
Clapper 2010
DOULEUR INFLAMMATOIRE
Suppression comportement face à douleur ,avec CB1 agoniste,CB2 Agoniste,Mixte CB1/CB2 agoniste ,endocannabidoides et modulateurs endocannabidoides
Claytron2002/Burgos 2010/Starawicz et Finn 2007
Quelque soit l’affection ,les cannabidoides apparaissent comme une promesse inférieure pour les douleurs sévéres:
Fichna 2014/Abraham et Grossman 2015/Tarcotte 2016/Vincent 2016
L’inhibition du lien protéines et d’acide gras (FABPs) reduit l’inflammation de la douleur Association avec haute regulation de AEA et l’effet est inhibé par antagoniste de CB1 ou PPARalpha recepteurs
Kaczocha 2014
Effet benefique de cannabidoides sur emotion,activité et cognition dans douleur chronique:
La Porta 2015/Neugehauer 2015,/Kiritioshi2016
La combinaison FAAH/COX Inhibiteur ARN2508 demontre efficacité contre inflammation intestinale sans signe secondaire ,grace à AEA ,similaire à Prostanoides
Sasso 2015
DOULEUR CANCER
Selections non selectives chez l’homme ,CB1ou CB2 selective agoniste agit sur Allodynie ,agit sur cellules lignes HSC3 oral
Guerrero 2008
Action de Amandamine sur fibrosarcome
Khasabova 2008
Efficacité de CB1 et CB2 agonistes recepteurs comparable à la morphine
Surtout action des cannabidoides sur douleur provoquée par chimiotherapie :Vincristine,Cisplastine,Placlitaxel
Rhan 2007/Khasabova 2012/Ward 2014
Echec de cannabidoides sur douleur chronique :
Buggy 2003/Beaulieu 2006/Holdcroff 2006:/Ktaft 2008
Resultats modestes : Romero-Sandoval 2019
Nabiximol (2,7mg,THC /2,5mg CBD ,pendant 2 semaines Recensement sur 177 patients :action sur douleur et sommeil
Johson 2010,
Cancer avancés :Opiodes fort.
THC+ CBD(oral spray) pour 43 patients avec utilisation long terme ,augmentation des dose et addition d’opiacés
Pas de diffrence entre Nabiximol et opiodes pour cancer avancés
Fullon 2017
Il est compliqué d’affirmer et surtout marque insuffisance evidente pour action Naxibolone et Doronabinol pour cancer douloureux .
Pas d’evidence de bénéfice (Ko 2016)
Syndrôme de manque observé chez les traités
Gordon 2013/Volkow 2014
Comparaison entre Opiodes et Cannabis :Ko 2016/NASEM2017:
Piomelli 2017,Hill 2017/Romero-Sandoval 2017/Nosyk et Wooid 2012/Hasin 2018
Nabixilone souvent associé avec opiodes,dexmethasone,metoclopramide et ondansetron
Maida 2008
Petit niveau d’évidence dans etude NASEM 2017
QUE CONCLURE ?
Devant la diversité des impacts therapeutiques du CANNABIDIOL,le manque d’études avec essais de grandes envergures et il est nécessaire au regard des faits actuellement connus en 2021 de donner une reponse au Décret du 9 Octobre 2020.et de repondre au potentiel therapeutique et impact du CANNABIDIOL
Il semble prématuré de liberer le CANNABIDIOL sans avoir epuiser les sujets nombreux,Anxiété,Angoisse,voire Depressions accesssibles sans trouble psychiatrique, liés à la douleur et Troubles du sommeil,Sedation,maladies Neurodégénératives et Neuropathiques et surtout Répeter sans Cesse et sans faille que le CANNABIDIOL présente pour l’instant 57 Interactions Médicamenteuses qui conditionnent surveillance et avis médical.
BIBLIOGRAPHIE PARTIELLE
Montecucco,Lenglet,Braunersreuther:CB2 recepteur cannabidiol et activation cardioprotectrice chez souris JMolCell Cardio 2009
Durst ,Lotan Potentiel utilisation des cannabidoides dans les maladies cardiaques Am.JPhysio Heart,Circ Pysiol 2020
Durst ,Danenberg,Gallily Cannabidiol non psychoactif protége contrelésion ischemie myocardique reperfusion.American Jour Of Physiology-Heart and Circulatory Physiology 2007
Walsh,Hepburn;Kane,Wainwrigth: Haute administration de Cannabidiol in vivo supprime ischemie induite avec arrthymie et reduit la taille des infarstus si reperfusion BJPHarm 2010
Sun,Lu,Wang Activation des recepteur endocannabidoides 2 comme un mécanisme de pré-traitement de propofol ,cardioprotecteur contre lésions ischémie perfusion cgez le rat Oxid Led Cell Longev 2017
Gonca,Darici Effet de Cannabidiol sur ischemie-reperfusion induisant arrhtymie ,role de adenosine a1 recepteurs JCardiovasc Pharm Ther 2015
Gonga,Darici Cannabidiol sur arrhthmie et ischemie/reperfusion ventriculaire Jour of Cardio Pharma and Therapeutic 2014
Lépicier,Bouchard,Lagneux,Lamontagne Endocannabidoides CB2 recepteurs protection d’un coeur isole contre ischémie BrJPharm 2003
Duerr,Heinemann,Shuchan Endocannabidoides CB2 recepteurs axe de protection iscemique du coeur à un stade précoce de cardiomyopathie.Basic Res Cardio 2014
Lee,Erdelyi,Matyas Le Cannabidiol limite les cellules T médiatisant la myocardite autoimmune Molecules Med Vol22,2016
Rajesh,Mukhopadhyay,Batkai:Cannabidiol atténue cardiaque dysfinction,stress oxydatif,fibrose,et inflammationet mort cellulaire dans les cardiomyopathie diabetiqueJof American College of Cardi Vol25/2010
Stanley,Hind,Turarelli,O’Sullivan Le Cannabidiol cause vasorelaxation endotheliales des arteres mésenteriques humaines via CB1 activation Cardiovasculaire Res .2015
Wheal,Jadoon,Randall ,O’Sullivan Cannabidiol in vivo ameloire la vasorelaxation endotheliale des artéres mésenteriques du rat diabetique Zuker Frontiers in Pharm 2017
Stanley,Wheal,Randall,O’Sullivan Les cannabidoides altérent la fonction endotheliale du rat Zuker diabetique .Europ Jour.of Pharm Vol 720.2013
Fouda,Ghovanloo,RubenLe Cannabidiol protége contre stress oxydatif induit par hyperglycemie et cytotocicyté des canaux Sodium cardiaque.Br;J;of Pharm 2020
Ali,Al Kury ,Yang Effets du cannabidiol sur contractions et signal calcique dans myocytes du rat .Cell Calcium 2015
Feng ,,Chen,Yin Effets de Cannabidiol sur Ischemie /reperfusion myocardique de lapin avec infarctus Jour Of Cardovasc.Pharm 2015
Fouad ,Albuali,Al-Mulhim,Jresat Cardioprotectionde cannabidiol de rat exposés à la Doxorubicine Environnemental Tox and Pharma 2013
Hao,Mukhopadhyay,Cao ,Protection Cannabidiol et Doxorubicine Molecukes Med 2015
Restel,Joca,Moreira,Correa,Guimaraes Cannabidiol et Diazepam ,comportement et reponses cardiaques d’unrateffrayé.Behavior Brain Res 2006
Restel Tavares,Lidboa,Joaca,Correa,Guimarase 5HT1A recepteurs accroitssent attenuation de cannabidiol dans reponses comportementales et cardiaques Brit Jour Of Pharm 2009
LES ESSAIS SUR LE CANNABIDIOL A VOIR et REVOIR
A) Essais du Cannabidiol chez l’Homme Per Os
*320 microg/kg Action sur Rythme cardiaque inchangée/Belgrave,Bird 1979
*1mg/kg Action su Rythme Cardiaque inchangée /Zuardi,Shirakawa 1982
*100,600,1200mg Action sur Rythme Cardiaque,
Flux sanguin cerebral,,Tension Systolique et diastolique.tous InchangésGong,Taskin 1984
*300mg Tension sytolique ,Rythme cardiaque inchangéZuardi,Cosme 1993
*400 mg Augmentation du Flux cérébral/Grippa,Zuardi 2004
*600 mg Tension Systolique,diastolique et rythme cardiaque inchangés /Borgawardt,Allen 2008
*600 mg Tension Baissée decroissante et Rythme cardiaque inchangé.Bhattacharya, Fusar-Poli 2009
*600mg Idem Fusar-Poli,Crippa,2009
*600mg Idem Battacharya,Morrisson 2010
*600mg Tension diastolique systolique et rythme inchangé Fusa-Poli,Crippa 2009
*600mg tension systolique decroissante et rythme cardiaque augmentés Hallack, Durseun 2011
*600 mg Tension systolique decroissante,tension systolique,rythme cardiaque augmentées /marin-Santos,Grippa 2012
*200,400,800mg Tension diastolique decroissante,tension systolique et rythme augmentés/Haney,Malcom 2016
*600 mg Baisse Systolique,Tensiondiastolique décroissante,
MBP,SV,TRP,SBF,Augmentation Rythme/Jadoon,Tan2017
*40-90 mg Tension systolique,diastolique,MBP,Rythme,Flux cerébral inchangés Patrician,Vsersic-Bratincevic 2019
*600 mg Baisse MBPystolique,Diastokique,Rythme cardiaque,CO,SV
S,EJT,TRP inchangés Sultan O’Sullivan 2020
*3mg/kgpendant 30 jours ,Rythme et ECG inchangés/Cunha,Carlini,Peirera 1980
*200-300mg pendant 4mois et demi Rythme cardiaque et eCG inchangés/Cunha ,Carlini 1980
*1200mgpendant 20 jours Diar-tolique,Systolique et Rythme inchangés /Gong,Tashkin 1984
*Accroissement des doses de 100 à 600 mg pendant 6 semaines Baisse de Diastolique/Consoroe,Sandyk,Snider1986
*10mg/kg/jour/6 semaines MPPet Ryhme inchangés/Consroe,Laguna 1993
*800 mg pour 4 semaines Systolique,Diastolique,Rythme inchangés/Leweke,Piomelli,Pahlisch 2012
*600 mg pour 7 jours Systolique,Diastiloque,MPP(Tension Arterielle),Ryhme inchangés
PWV (fonction valvulaire )et FMD augmentés (Dilation mediane du flux)/Sultan,O’Sullivan 2017
B)EXPERIENCES SUR L’HOMME
1)Homme Parlant en public 300mg: qui Accroit la tension systolique/Zuardi,Shrirakawa,Finkelfarb 1982
2)Homme en Public avec Stress 600mg qui accroit tensionsystolique,diastolique et rythme cardiaque/Bdergamasshi,Queiroz,Chagas 2011
3)Stress Mental lors d’exercice mathematiques ou execice physique 600mg/Jadoon,Tan,O’Sullivan 2017
4)Homme en stress physique 600 mg
qui entraine baisse systolique,diastolique,MPB,SV,EJT,TRP,SBF et augmente le rythme cardiaque/Sultan,O’Sullivan,,England .2020
5)Cancer ,Evidence difficile à confirmer,defaut de randomisation,choix de la maladies et extension.
Remplacement dans traitement de cancers partiellement ou complétement par les Opioides par Cannabidoides ou Cannabis dans douleur cancereuse:
Boehnhe 2016/Lucas et Walsh 2017/Lucas 2O17/Piper 2017/Brown Hayes 2013/Powel 2018
Pas de différence entre Opoides et Nabixilone
Fullon 2018
ABBREVATIONS
2AG 2-Arachoidonoylglycerol
5,15-Lox 5,15 -lipooxygenase
5HT14/24/3 Recepteurs Serotonines type 1A,2A,3
Abn-CBD Cannabiduiol anormal
Akt Protéine Kinase B
BNST Lit nucléaire du striatum terminal
BP Pression Sanguine
CB 1,2 Recepteurs Cannabidoides type 1 et 2
CBC Cannabichromene
CBF Flux sanguin Cérébral
CBGA acide Cannabigerolique
COX -1,2 Cyclooxygenase 1,2
CERB cAMP réponses des élements liés protéiques
D2 Dopamine 2
DBP Pression sanguine Diastolique
DOCA-SEL Modéle Deoxycorticosterone sel acetate
EMT Transporteur membranaire endocannabidoide
ERK1/2 Signal extra-cellulaire regulant kinase1/2
FAAH Hydrolase Amide Acide Gras
FABP-3,5,7 Acide gras lié à protéines 3,5,7
GABA A Recepteur Acide Gamma Aminobutyrique A
GPP Diphosphate Géranyl
GP3,6,12,18,55 Proteine-G couple avec recepteur 3,6,12,18,55
HIE Encephalopathie Hypoxique Ischemique
HR Rythme Cardiaque
ICAM-1 Adehsion MOleculaire 1intracellulaire
IP Recepteur Prostacycline
MAPK Protéines KInases activées mitogénes
MBP Pressionarterielle
MCA Artere moyenne cérébrale
Nk B Facteur nucléaire kB
PCE p Postaglandine E
PLA2 Phosphorilase A2
PPAR-Gamma Recepteur Gamma active par proliferateur Peroxisome
RVLM Rostral Ventro-medulaire
SBO Pression Systolique
STATS Signal transducteur et activateur de transcription5
TP Recepteur Thromboxane
TRPA1 Recepteur Ephemére potentiel de Ankhrine de la subfamille membre 1
TRPM8 Recepteur ephémére potentiel Melastinine subfamille membre 8
TRPV1-4 Recepteur Ephemére potentiel vanilloide membre 1-4
VCAP-1 Protéine 1 d’adhésion de cellules vasculaires
VEGF Facteur de croissance vasculaire endotheliale
Alpha 1,Aphla1-Béta,Alpha3-GlyR Alpha 1,Apha 1Beta,Alpha 3 Recepteur Glycerol
Alpha1-AR Recepteur Alpha 1 -Adrenergique
Delta-Micro-OR, Delta -microrecepteur opoides
ARRETE DU 31 DECEMBRE 2021 – JOURNAL OFFICIEL
“Interdit la Vente aux consommateurs de fleurs ou de feuilles brutes sous toutes leurs formes seules ou en mélange avec d’autres ingrédients,leur détention par les consommateurs et leur consommation”
Il ne sera plus possible d’acheter ,ni de consommer légalement du cannabis qui n’a pas été transformé.Sont” Donc concernés le cannabis à fumer ainsi que les infusions”
“Les fleurs et feuilles ne peuvent être récoltés ,importés ou utilisées que pour la production industrielle d’extraits de chanvre
La vente de Plants et la pratique du bouturage sont interdites Seuls les agriculteurs actifs au sens de la réglementation européenne et nationale en vigueur peuvent cultiver des fleurs et feuilles de chanvre”
“Les Produits ne peuvent être importés en provenance de pays hors de l’Union Européenne ou exportés en dehors de l’Union Européenne que s’ils sont accompagnés de documents attestant de leur conformité”