Nouveautés dans l’Alzheimer

 

Nouveautés dans l’Alzheimer

2 Novembre 2015   

Frissons émotionnels ou grand espoir selon la Technomedecine

Un rédactionel du journal “l’Opinion  du 10 juin 2014 “nous fait part des projets de technomédecines,du centre d’etudes CLIMATEC (Collaboration entre le CEA,INSERM,,CHU et  Université Joseph-Fournier de Grenoble) ,centre créé en septembre 2011.Un des objectifs de CLIMATEC sous la direction de François BERGER est la création d’un secteur”sujet-patient”,permettant de manière concertée des essais de nanotechnologie,après accord de L’ANES,sur le cerveau ,avec un matériel électronique le PROTOOL,permettant de cibler des tumeurs cancéreuses et maladies neurodégénératives,en utilisant des empreintes nucléaires.Il existe bien sûr des problèmes d’éthique pour lesquelles François Berger passe le 1/3 de temps d’étude.Cette approche est contestée par des assoçiations  hostiles à l’injection de nano-technologies dans le cerveau.

François Berger dit” dans le monde entier,les scientifiques sont déçus par l’approche des maladies neurodégénératives,surtout pour l’Alzheimer.La piste de la Béta-amyloïde est un echec complet.On pensait que ce peptide  était la cause de la maladie d’Alzheimer  et que tout allait être réglé.C’était faux.Le mirage de la thérapie ciblée a vécu car la résistance aux médicaments et l’hétérogénéité tumorale ont fait tomber le modèle ‘une mutation,un traitement’. ”

Sur le plan de l’Alzheimer,” A la question:allez-vous vous inspirer de la lutte contre le cancer?il répond:”Il existe des analogies.ce qui fait qu’un neurone dégénère,ce sont des mécanismes moléculaires qui,globalement,sont presque des copies conformes de ce qui se passe dans une cellule cancéreuse.” et ” en théorie ,certains médicaments du cancer pourraient agir contre les maladies neurodégénératives”.” Avec le même problème que pour le cancer” Sont évoqués multimorphisme de la dégénérescence de l’hippocampe,donc”il faudra personnaliser,intégrer la complexité individuelle” si le diagnostic est anticipé” nous proposerons le recours à des traitements anti-cancéreux si le malade est consentant” .” Ces traitements sont connus,ils ne sont pas dangereux”

*Ces projets ne sont pas exceptionnels si on se réfère à un publication récente in Science 10 fevier 2012 les  Dr Wesson  et Pr Landrath de Cleveland(Ohaio/USA),ont fait des essais animaux d’un anticancéreux Bexarotène sur  modéle souris – Alzheimer. 70 % des plaques amyloïdes disparaissent et en 72 Heures  la maladie est inversée:Mémoire et Odorat sont les premiers symprômes récupérés.(Cité dans le Monde du 9/02/2012)

*Il a été confirmé que la vaccination  expérimentalement agissait sur la mémoire à court terme . l’Inserm 837 ,Troqier,Active Tau immunoitherapy in THY-Tau-22 mouse model.23 Janvier 2012

*Essais en cours au Canada Dr Rives (Laval,Quebec)t avec la molécule MPL qui expérimentalement en 2 semaines fait régresser 80% de plaques amyloïdes

*6 à 7 essais phase 2 sont en cours notamment en immunothérapie dont le crenezunab (ACE Immune).Pour le Pr Amoyel de Lille er Dr Croisille de Lyon,des accidents indésirables sont apparus et pour eux  il est prématuré de porter des espoirs sur les stratégies immunitaires

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Les nouvelles données anti-inflammatoires et mort cellulaire, Apoptose.

L’Apoptose nécessite des informations précises,abords complexes: s’ adresser à l’Inserm,Inca;voir la thérapie génique du Parkinson du centre MiCen ( Hautrey et co)

Etant donné les résultats contradictoires des traitements anti-cholinestérasiques,Apoptose et et le stress oxydatif sont devenu des voies recherches

Voies de l’Apoptose :

*Homéostasie

* Défaut et prolifération non régulée conduit à la cancérogénèse

*d’excès d’Apoptose  et disparition cellulaire conduit au Parkinson et Alzheimer.

L’APOPTOSE associe diversement une conjonction causale:Privations de facteurs de croissance,Stress,Lésions de l’ADN,Action de FAS,TNF Apha,Perforine,Granzyme B,entrainant:

*Anomalie Morphologique

*Fragmentation de l’ADN

*Activation des protéines

*Altération de la membrane cellulaire(peroxydation lipdique)

Le contrôle de l’apotose est sous la dépendance de

BC12 et BAX:

BC12(Protéine protectrice/Perez 1999)  s’oppose à la mort celulaire

Bax (séquestration du calcium/Nutt.20002) :pro-apototique

Exécution de l’Apoptose sous contrôle des captases :Protéase  et acycline

Apotose indirecte mitochondriale.

In fine cette régulation complexe montre que l’apopotose ou mort cellulaire d’un cancer isolé avec condensation et fragmentation est l’aboutissement de lésions d’ADN,baisse des facteurs de croissance,condensation et fragmentation des membranes,et modification de l’expression des génes.Appliqué à l’Alzheimer,les amas cellulaires ou fibrillaires ne sont en fait que l’expression terminale de la maladie,donc peu sensible aux traitements

Une réponse  est donnée dans la thèse de doctorat de Corinne Hazan(Toulouse;16/07/2008) qui a travaillé sur les ADN polymérases spécialisées,en particulier POL Béta,enzyme essentiel au codage génétique ou BER.Une suppression de l’ADN Polymérase Beta peut-être à l’origine de mutations,l’accumulation de mutation peut induire un phénotype/mutateur conduisant à la tumorigénèse et progression tumorale ,resistance aux traitements type Cysplatine et touchant le métabolisme neurologique.

La voie d’accès thérapeutique peut -être l’inhibition du POL Béta.

Le POL Béta aurait un rôle dans l’Alzheimer,sur les dommages induit par l’OXYDATION,des génomes impliqués dans la plasticité synaptique.L”oxydation peut induire la répression de la réplication des génes qui peuvent induire l’apototose cérébrale d’oû déclin cérébral.

Pour C.Hazan,la suppression du POL béta dans les neurones traités par le peptide Béta-amyloide ,serait à l’origine d’une réplication de l’ADN assoçiée à un signal d’apoptose responsable de la neurogénération.

Cette nouvelle voie, a conduit à chercher de nouveaux inhibiteurs en particulier végétaux,inhibiteur dRP Lysase de POL Béta,dont les résultats ne sont pas encore acquis ou définitifs:

Mahuerone : Mahuea Palustris

Myristinine:Knema Oleagea

Acide Mastica Olénonnique:Pistacia Lentica

bis-5,Alkyl resorcynol:Panopsis  Paulus

Acide mispyria:Mischicarpuspyriformis

Prusasine:Hardwickia Binta

Sulfoquino-vosyl-mono-acyl-glycol:Athyrium niponcum

Triterpènes Lupane:Solidago Canadensis

Triterpe Ursane: Baecka guiniana

Acide dehydroaburiconique:Poria cocos

Oléna-acetyle:Caepia Polyandra

Beta-stirol D;galactoside:Monochoetum

Quelques voies sur Alzheimer et l’inflammation(Congrès 2013 Boston 14 juillet 2013)

*Allopregnaolone,neurostéroïde cérébral,thérapie régénératrice cérébrale.Roberta Briton

*Inbition de la neuro-inflammation du CF5074 :Action sur la cognition des MCI des malades porteurs du géne APOE4

*Inhibition de la Beta-Secrétase BACE1,par le MK8931.Abaisse la CSF  Béta-Amyloïde dans l’alzheimer modéré,dose dépendant.Mark Forman

Conclusions temporaires au 13 Juin 2014 à 22 octobre 2016

Les pistes Apoptotique,ADN polymérase,Stress oxydatif,demandent essais,et résultats concordants,travail,long et dfficile et onéreux mais voies d’espérance pour une maladie encore mal maitrisée. et grand travail du CHU de Grenoble.Si cette procédure est confirmée,demeure le diagnostic précoce de la maladie,or,il existe souvent un décalage entre  symptômes et réalité diagnostique,fiabilié des tests,des taux de phospholipides sanguins mais;surtout en attente du diagnostic biopsique des astrocytes gastro-intestinaux,le deuxième cerveau.

Nouveautés du 26 Août 2014

L’institut Glastone et Université de Californie (San Francisco) ont montré une mutation génétique responsable de démence temporale:Mutation de la protéine progranuline,responsable de la localisation de la protéine TDP-43.Le responsable le Dr Li Gan a découvert que cette mutation s’accompagnent d’une rétine plus fine que les autres,l”la rétine serait la fenètre du cerveau”.L’amincissement rétinien peut représenter un marqueur pré-symptomatique de la démence suposant une ouverture nouvelle thérapeutique.

 

Les NOUVEAUX AXES

Les recherches sur l’ALZHEIMER ouvrent sont de plus en plus des espérances thérapeutiques; la recherche des coupables peptide béta-amyloide  pour les plaques amyloïdes et protéine Tau phosphorylé pour les dégénérescences neurofibtrillaires avec hypothèse de “la cascade amyloïde”nécessitant de connaitre les processus pathologiques s’enchainant de l’aggrégation anormale des protéines jusqu’ sa diffusion progressive à l’ensemble du cerveau.

il est acquis que l’Age,génétique (Formes héréditaire 1,5 à 2 %)et environnement est un cocktail des facteurs de risque:

incidence augmentant après 80 ans, avec susceptibilité individuelle et particulièrement réserve cognitive pouvant retarder les premiers symptômes,

,identification de 21 génes et région du génome à l’origine de la la susceptibilité de contracter l’Alzheimer (Consortium international IGAP) avec en particulier  porteur d’un ou deux Epsilon 2 du géne APOE réduisant le risque.ou génes codant impliqués dans la maladie APOE ou CLUSTEINE.

.l’environnement avec facteurs de fragilité impliqués  diabète,hypertension,hyperlipidémie.<<Moduler le Cholestérol cérébral ? Une nouvelle  piste ?10 septembre 2015/.Human Molecular Genetic/ Inserm LILLE et PARIS SUD .Essai sur animaux par surexpression de l’enzyme CY46A1

*.Etude INSIGTH 18 sep.2014.

 

*Des recherches isolent des recepteurs  A2A de la Caféine qui agissent sur la Cognition /30 aout 2016(Blum et Lopes UMR 1172 Lille) et lien avec la protéine Tau 9 avril 2014,

*Modélisation d’un modéle souris-Alzheimer pour depister les phases initiales de

l’Alzheimer,version muté des génes codant APLL(AmyloIde Precurssor Proteine) et pour enzyme (la Présénile) responsable de sa coupure en residus toxiques (peptide Béta-Amyloide) Inserm Puris Sid CEA  Audrun 12juin 2016

*Piste de l’Immunothérapie pour éliminer le peptide Béta Amyloide:injection des anti-corps spécifiques dirigés contre la Béta Protéine amyloide(Immunothérapie passive),ou vaccination(Immunothérapie active).Les résultats ne sont pas encore au rendez-vous .Mais essais de deux produits :

Essai DIAN -TU avec le ganterunam, et Solanezumab (Essai à Rouen) et Essai API en Colombie pour une forme héréditaire.

 

*On teste également des anticorps contre la protéine Tau phosphorylé et vaccins ACI-35.Ces essais sont dans la lignée de la recherche des Héparanates Sulfates facteur indispensable à l’induction de l’hyperphosphorilation des protéines Tau (Unite Inserm 11 42/20 mai 2015/Soussi-Yaniustas)

Ces recherches sont importantes car l’Alzheimer progresse .Après 65 ans 2 à 4 % de la population générale,pouvant atteindre 15 % à 80 ans.

Le nombre est estimé à 900.000 en 2014,passant à 1 ,3 millions de patients en 2020.

C’est donc un plan d’urgence une nécessité médicale mais aussi soçiale ,educative,environnementale;lutter contre les facteurs de fragilité favorisés par la précarité et l’isolement.