Horloge Circadienne et Métabolisme
2 Novembre 2015
L’alternance Jour-Nuit,intervient sur l’horloge circadienne régulant les echanges biochimiques,équilibres des fonctions vitales et comportement.La privation du sommeil peut être en cause dans la génèse de l’obésité,diabète et les modalités et implications thérapeutiques
Dès 1814 est évoqué la chronopharmacologie(Virey) et la chronotoxicité des médicaments en 1959 /Halberg,en 1962 Michel Siffres met en lumière le cycle veille-sommeil.L’équilibre veille sommeil est important dés la petite enfance ,puisque qu’il est considéré comme consolidé à l’age de 4 mois.Le Sommeil lent Profond:consolide les sécrétions hormonale et croissance de l’hypophyse,phase anabolisante des protéines;c’est un sommeil de récupération physique et psychique.Le Sommeil paradoxal est un véritable orage cérébral,véritable soupape mentale et régulateur psychique,et consolide l’apprentissage(Rapport Hubert Montagnier et Merrien/INRP).
L’ordonateur se trouve dans les deux noyaux suprachiasmatiques,hypothalamique,en rechronisation permanente de 24H,synchronisation par la lumière et mélatonine pouvant d’être dès l’enfance considéré comme marqueur (Rapport Cesare).Les horloges circadiennes évoluant selon un rythme en phase acrophase et bathyphase .Elles sont de véritables oscillateurs internes maintenant les cycles du comportement,physiologiques,métaboliques.S’il existe une rupture de lien des génes de l’horloge interne avec les troubles du sommeil,apparait des maladies cardiaques et il a été noté qu’une alimentation aberrante peut affecter les rythmes circadiens du comportement..
Tout pourait apparaitre d’une façon logique et presque une évidence de l’élément clé veille-sommeil et sécrétion mélatonine,et l’adjonction de mélatonine dans les troubles du sommeil appparait comme normal,la teminologie plus exacte serait de parler de troubles de synchronisation du sommeil.
L’examen de la sécrétion de la mélatonine dans le milieu animal et végétal,montre sa présence universelle et en particulier dans le café,thé,vin,bière,blé,riz,avoine,orge et fruits.Même si la production de mélatonine se passe de façon identique à partir du Tryptophane >5 Hydroxytryptophane> Sérotonine> Mélatonine ,l’enzyme intermédiaire Arylalkaylamine N Acétyltransférase(AANAT), n’est pas identifié comme l’homologue de ceiui des plantes.L’importance de la mélatonine apparait dans le métabolisme des plantes et de ses applications en agriculture et médecine humaine.L’importance du rôle de la mélatonine apparait non seulement important mais surtout des applications insoupçonnées. (J expe Bot 2012 Janvier 63(2)577-97/tan,Hardeland ,Manchester;Kotkmas;Ma,Rosales-Corral,Reiter.
- In vitro le Millepertuis avec la lumière :changement du tryptophane précursseur de la mélatonine et sérotonine.Plant Cell respons.Juin 2000/Murch;Saxena
- En supprimant la transcription de la Tryptamine 5 hydroxlase,induction de la mélatonine,qui a un rôle oxydatif chez le RIZ Transgénique.Park;Bylon,Back 2013
- La mélatonine dans la racine de Réglisse est sensible aux rayons rouge,bleu et blanc et surtout UV B,avec protection oxydative.Afreen,Zobayed,Kozai 2006
- Chez le LUPIN,la mélatonine anti-oxydative augmente la resistance à la sécheresse,PH,froid,SO4Zn,Sel,métaux lourds/Arnao,Hetneitz,Ruz./Pineal Res.10-9-2013
Role de la mélatonine pour le végétal
le froid: Posmik 2009/Kang 2012/Bajaa 2014/Herbicide: Park 2011/Contre le sel: Li 2012/contre métaux lourds: Tan 2007/action sur semences: Wang 2013
Sur 100 plantes chinoises ,64 ont un éxcès de mélatonine de 10 nanog/g alors que la concentration plasmatique est de 10-60 Pg/ml/
Chen,Huo,Tan,Liang,Zhang Lifes Sciences 2003
L’ALGUE Rouge,PYROPIA YEZOENIS mangé en suchi a bénéficié de beaucoup d’études dont celle de Sutherland 2001,et contenant plus de vitamine c que l’orange(Noda 1993)
Sa mélatonine est connue comme préventive de peau noire de la peau de grenouille(Lerner 1958),jouant un rôle cyrcadien (Reiter 1991),agissant sur la reproduction sexuelle (Beffet;Boborer 2012),action sur radicaux libres (Garcia 2004),ralentit le vieillisement( Herdeland 2013,immunostimulant (Calvo 2013,)
Kang en 2013 résume la présence de la mélatonine dans:
Cyanobactéries (Tan 2013)
Chara Australis
Chlaydydomonas
Duazlieda tertiolecta
Acétabula
Laminaria dpepta
Petaloma fasciaRhodoycée
Alvealae
Euglea gracilee
Balzer,Hardeland 1999/Fuhrberg 1992/Lorenz 1998/Tal 2011
La mélatonine représente un élément catabolique basique animal et végétal,on parle de pyllum biologique commun mais pas d’homologie,dont la clé est le géne SNAT,surtout dans cyanobactéries,algues,mousse,gymnosperme,angiosperme (Kang;Byeon 2013)
Multiples actions de la mélatonine sur le végétal
Améliore la fructification Dubbel,Hattari 1995
Augmente croisance feuille et racine;Hernandez,Ruiz 2005.Chen 2009,Flores 2012
Promotion de la germination Tyaki 2012/Zhang 20134
Améliore la photosynthèse Lazar 2013
Présence la Mélatonine dans les plantes
Huile d’Olive vierge De la Puerta,Herrera,Lardoni.Dazzo and co Food Chemisry 2007
Mélatonine dans le Blé(187,8)Riz 149,8)Orge 87,3),Gingembre 142,3),Pulpe de Banane 5 hydroxytryptophane 38 Ng/g,Banane jaune non mure :18ng/gEtude egyptiennes Jour Of Med.food Sept 2000/Barha
Fruits et Mélatonines /Feng;Wang;Zhao,Han;Dai Trends in food science and Technology Mai 2014:etablissement de phytomédiations ;action contre les métaux lourds,et rôle dans la santé
Bien que le rôle de la mélatonine dans les plantes et en particulier agriculture et alimentation ne sont pas clairement élucidees,l’impact en santé humaine est à réexaminer et prolonger
Problematique de la Mélatonine
S’il est acquis que cette molécule intervient sur le rythme circadien,son application thérapeutique pose un problème.On sait qu’elle est produite par l’épiphyse avec un pic nocturne vers 2 heures du matin,mais son apport extérieur comme modérateur du sommeil et du jet lab,apparait moindre par rapport au rôle important métabolique joué par la mélatonine .De plus son métabolisme hépatique est loin d’être acquis puisque sont évoqués les actions des cytochromes P 450, 1A1/1A2/2C19.Elle est absorbée 3 heures après le repas à 85%,avec une demi-vie à 3,5-4h,avec un métabolite inactif le 6 SMT éliminé à 85% dans les urines,seules 2 % de mélatonine ont une éxcrétion rénale.
Le problème essentiel est le mode d’action de la Mélatonine et étrangement d’utilisation bananalisé,or si on se réfère aux travaux de l’Inserm de Cochin (Jockers)travaux de l’UMR 8199 de Lille,Lille 2,(Froguel/Chavatte),Bouvier de Montréal,Ronneberg de Munich;Solimena de Dresde;il est clairement fait état de recherches sur les recepteurs de la Mélatonine;voies de signalisations et rôle dans les désordres mentaux et maladies métaboliques.
C’est dans ce cadre que l’apport alimentaire pourrait censer intervenir,en sachant que la dose journalière suffisante pour régulariser l’horloge circadienne est de 3 mg ou 300 micro-gr.,doses bien en dessoux des apports habituellement proposés.Dans ce cadre ,nous avons vû que les apports alimentaires étaient largement suffisants dans des concepts ordinaires et sans régime particulier (Voir exemple de phytomédiations: Fruits,Céréale,huile d’Olive)
Recepteurs de la MELATONINE 
Inserm/consulté le 25/10/2014
Les MTR (Les Recepteurs de la Mélatonine)font parties de la famille des récepteurs couplés aux protéines G ou RCPG à 7 domaines transmembranaires comptant 750 génes.Le Dysfonctionnement des recepteurs ou abscence sont impliqués dans la physiologie et maladies.La majorité des médicaments ciblent la famille des RCPG.Trois recepteurs appartenant à la sous famille des recepteurs de la melatonine ou MTR ont été clonés:MT1,MT2,GPR50.
Leur ligang,la mélatonine sont impliqués dans la physiologie comme le rythme circadien,reproduction,sommeil,la mélatonine cible les recepteurs MT1 et MT2.Le GPR50 sont insensible à la mélatonine.
1)Dans le diabète de type II
- plus de 40 polymorphismes nucéotidiques(SNP)sont impliqués.il a été trouvé une mutation assoçiée au Diabète II,touchant la région codante MTNRIB/MT2.
- Etude publié par JAMA 3/04/2013(Dr Mac Luggan/Boston ):le faible taux de mélatonine peut être assoçiée à un risque de doubler le ratio de diabète II,sur 340 femmes
- .
2)Rôle clé des MTR,dans certaines dépressions.
- Polymorphisme dans le géne GPR50 assoçié au désordre affectif saisonnier(SAD=dépression majeure en autonome/hiver) Il y aurait un effet inhibiteur de GPR50 sur les fonctions de MT1.L’expression des MTR est modifiée chez les dépressifs et Alzheimer.
Ces données montrent sur un autre jour la complexité de l’action de la mélatonine et de ses recepteurs couplés à 7 domaines membranaires et 750 génes.,complexité qui nous éloigne de la trop simple équation Mélatonine=Sommeil=Jet Lag.
- Une réponse partielle peut être donnée sur une étude couvrant une période de 39 ans(1966-2004) sur l’utilisation de la mélatonine en psychiatrie;Acatas Esp;Psiquiatr.2000 Sept-Oct;34(5)344-51/par Morea,Henry,Abreu,Gracia.:sur 56 articles ,44 ont été retenus concernant la mélatonine et l’action Hypnotique et cycle Circadiens,soient 93,2 % .4,5% concernent les propriétés anti-oxydantes.Dans l’ensemble l’usage dans les troubles du sommeil est le plus évoqué mais sans conclusion globale.Les autres indications sont mineures.
- L’action potentielle psychiatrique a été reprise par Maldano;Reiter;Perez-San-Gregorio/Hum Psychopharm.2009.juil.24(5)391-300; oû il est plutôt considéré le problème de la neuroinflammation dans les désordres mentaux.
- L ‘évaluation thérapeutique de la mélatonine a été reprise dans Curr.Med Chem/2010;17(9)2070-95/Sanchez-Barcelo;Medeallia,Tan,Reiter,sur 20 ans englobant la plupart des indications plutôt considérées
- comme adjuvante:Anesthesie,hémodialyse,stérilité,gastrique,prévention de la chimiothérapie,maladie neuro-dégénérative,syndrome maculaire,glaucome;
- ou formalisées dans sommeil diabète,cardio-vasculaire,Polyarthrite rhumatoide,fibromyalgie,affection neurologique,infectieuse.Dans l’ensemble ,il est noté des recrutements faibles et difficultés de randomisation..
- L’exemple le plus frappant est l’isolement sur 93 articles de 8 articles oû il est noté dans 60 % une amélioration du sommeli.L’étude Sommeil chez l’enfant et mélatonine dans Pineal Research;Juin 2008/Jan;Hamilton,Seward,Fost and co montre sur 42 enfants 16 actions positives en cas d’absorption rapide ,dose de 2 à 12 mg/J.les doses utilisées sont plus importantes que chez l’adulte.L’échantillon est réduit,quelles sont les réactions à distance,ne sont pas décrites.
Nous avons été surpris de l’édition en ligne par BMJ 2014;349:G5838,d’essais sur le virus Ebola/23 septembre 2014;Sur la base de publications:
De la mélatonine sur les infections virales et bactériennes de Srinivasan,Mohamed,Kato Recent Pat Metab Immune Drug Discovery 2012/
Geibeibert,Young,Davis,Kagan,Hensley Anomalies de coagulation dans l’Ebola;JInfect Dis.2003/
Escames,Acun-Gastroveijo;Lopez,Tan,Leon,Reiter and co Mélatonine et choc septique.JPharm;2006
Il existe un décalage entre les applications qui semblent légitimes et des réalités apparues grâce au nouveau champ de recherche génétique et les implications de l’horloge circadienne.La désynchronisation circadienne ,avec horaires décalées et troubles du sommeil conduisent aux pathologies métaboliques.Cette rupture circadienne ;troubles du sommeil ,entrainent obésité et diabète et en consequences les maladies cardio-vasculaires et troubles oxydatifs touchant l’activté cérébrale.
C’est en ce sens que la Mélatonine a un rôle essentiel;décrites par la NIH dans
*Circadian Clocks and Metabolism ;ExpPharmcol.2013(217)127-155 par Marcheva,Ramsey,Peek,Affitani,Maury,Bass
*Circadian Integration of Metabolism and Energetics Bass;Takashashi Science Dec
3.2010;330(609)1349-1354
1)Horloge Circadienne et Métabolisme
L’impact de la restriction du sommeil,horaires de travail décalées,Jet Lab ont été étudié sur la base d’observations et études expérimentales ,Bechtold 2010/Reppert et Weaver 2002
Albrecht 2013. le cycle sommeil-éveil et cycles rapides infuence le comportement et la physiologie,température, régulation glycémique(Arslasian 1980/Bolli 1984/Cailloto 2003/La Fleur 2001) et lipidiques ,température corporelle,secrétion endocrienne,et équilibre cardio-vasculaire.Panda 2002/Reppert,Weaver 2002.
Maron 1994 et Staels 2006 étudient la variation temporelle de la survenue d’infarctus du myocarde,oédéme pulmonaire,hypertension artérielle.,Diabète et Syndrôme métabolique (Oster 1988/Shimomura 1990/Van Cauter 1997)
Type de Rythmicité ( Bass et Takahashi 2010)
******Sommeil rapide intervevant sur:
a)La sécrétion de la mélatonine,augmentation de l’hormone de croissance,signe de sensation de faim;glucoproduction
b)sur le muscle:métabolisme oxydatif,catabolisme lipidiques et sécrétion de leptine,augmentation du métabolisme hépatique:glucogénèse;glycogénolyse;biogénèse mitochondriale,augmentation du glucagon pancréatique
******Troubles du rythme Circadien
a)Privation de sommeil
b)Sommeil insuffisant
3)Horaires de travail décalé
4)Alimentation riche en graisse /Augmente l’insulinorésistance et baisse de sécrétion d’insuline
******Réveil nocturne spontané
a)Glycolyse musculaire et captation d’acide gras/Augmentation de la lipogénèse,et de la production d’adiponectine
b)Augmentation glycogénèse hépatique,du cholestérol hépatique,synthése des acides biliaires
c)Augmentation de la sécrétion de l’insuline pancréatique
d) augmente Tonicité sympathique,glucocorticoïdes,tolérance au glucose,signal d’appétit
Mécanismes Génétiques régulateurs de l’holorge circadienne
Sur la base d’essais de laboratoire .
- Le mécanisme situé dans les noyaux suprachiasmiatiques hypothalamiques sont réglés par un cycle de génes autorégulé par rétrocontrôle transcriptionnel (E-Boxes,D-Boxes,ROR) et traductionnel (exportation nucléraire,traduction de l’ARN messager).Les facteurs de transcription des gènes CLOCK et BMAL1 ont une place clé dans la régulation de l’horloge endogéne.Les protéines Clock et BMAL1 se lient à des régions promotrices activant l’expression des génes circadiens PER et CRY.Ces deux derniers se dimérisent,inhibant la transcription induite par Clock et BMAL1.le systéme PER/CRY est dégradé et le système CLOCK,BMAL peut activer un nouveau cycle.Les dimères Clock/BMAL activent la transcription de recepteurs nucléraires de l’acide Rétinoïde REV-ERB,ROR.ROR active REV-EB,.REV-EB réprime la transcription du géne BMAL.l’expresion BMAL dure 24 h avec un pic la nuit,PER a un pic le jour.La séquence jour-nuit est le systéme environnemental du rythme circadien.il existe un retard de phase si stimulation lumineuse le soir,et avance de phase après stimulation lumineuse le matin
- Les relations interpersonnelles et taches soçiales peuvent influencer les rythmes biologiques,se sont des DONNEURS DE TEMPS:heure de premier contact soçial,heure des repas,lever,coucher,heure et modalité de contact professionnel ou scolaire.Les périodes sont en rêgle de 24 h,avec variation endogéne:de 23H30 à 24 H30;(75% > 24 h,25%<24 H)
Benedetti,Dallapsezin,Colombo:polymorphisme gene circadien,Neurosciences 2009
Etain,Milhiet,Belliver,Leropyer Genes of circadian rythmEur.Neuropsycho.2011
Gonfier,Wrigth,KronauernCzeiles;Pacemaker circadian human Proc.nat Act.2007
Kripke,Nilrogih,Joo.Circadian Rythm 2009
Takashi,Shimomura,Kumar;Gene of Behavoir.Sciences 2009
Van Gelder,Herzog,Scharwtz,Taghot.Circadian Behavoir 2003
- *Rythme circadien,appétit,dépense énergétique:Hovath 2005,Gao 2005,Saper 2005;Slat 2013,Kalsbeek et Fliers 2013
- *Régulations métaboliques et comportement:Cheng 2002/Kramer 2001,Meyer-Berstein 1999/Silver 1996
- *Cycle Sommeil/eveil,activité motrice,température corporelle,alimentation,sécrétion corticoïdes Lu 2001/Chou 2003
- *Stimulation mélatonine et tissu adipeux Cowley 2001/Frederich1995
- *Activité,Alimentation,sommeil,métabolisme:Kara 1999,Lu 2002
- *Oscillateurs périphériques et régulation circadienne:
Balsalobre 1998/Davidson 2005/Marcheva 2010,Wilsbacher 2002,Yamazaki 2000/Yoo 200′.Browon et Azzi 2013:études sur fonctions métaboliques cardiaque,hépatique,pancréatique,musculaire
- *Les hydrades de carbones,lipides,cholestérol(synthèse et dégradation)Bass ,Takahashi 2010/Delaunay ,Laudet 2002/Doherty,Kay 2010;Panda 2002;Yang 2006/
- *Genes métaboliques et rythmicité Noshoro 2007;Panda 2002;Ripperger,Schibler 2006,Delaunay ,Laudet 2002,Kormmman 2007;Lamia 2008;Mc Carty 2007, Sadacca 2010
2)De l’expérimentantation à l’application humaine:
Enfin de compte les résultats de la perte des fonctions génétiques Clock/BLAL conduisant au syndrôme métabolique expérimental ou même altération du métabolisme lipidique par mutation des recepteurs hormonaux (NHRs),en raccouricissant le cycle de l’obscurité sont-ils applicables à l’homme.?
- Les études tendent à être affirmatives:
- la modification des variation génétiques et des paramètres bologiques humains,avec perte de liens avec l’horloge circadienne d’oû susceptibilité d’hypertension,obésité,syndrôme métabolique:Garaulet 2009/Sookoian 2008/2010.Les nucleotides SNPS détériorés,agissent sur les génes du métabolisme hépatique,glucogénése,hypoglycémie.Lamia 2008/Marcheva 2010/Sadacca 2010.
- Il existe un lien entre variations des génes BMAL1 et hypertension,diabète II. Dupuis 2010/Woon 2007
- Il existe un lien entre polymorphisme PER2 et hyperglycémie,obésité abdominale,troubles alimentaires. Ando 2010/Englud 200ç/Garaulet 2010/:Gomez-Abellan 2008
- Il existe un lien entre les recepteurs de la mélatonine MTNR1A et MTNR1B,G-Protéine et régulation du someil et de la glycémie.Docovich .2003/Li 2011/Ling 2011/Peschke,Muhlbauer 2010/Ronn 2009/Takeuchi 2010/Tam 2010
- Dysfonction de SNPrs2110882 dans le géne MTRNR1A assoçié chez la femme à insulino-résistance,polykystose ovarienne,obésité,maladie cardiaque.Kim 2011/ Kwak 2012 /Li 2011 /Lyssenko 2009/Staher 200!
- Action synergique sur le polymorphisme de PER2,PER3,CLOCK,BMAL1,avec activités matinales Pedrazzoli 2010
- Surnutrition et troubles de l’équilibre circadien Koshsaka 2007
- Assoçiation entre le gene CLOCK SNP rs 4580704 et augmentation de la sensibilté à l’insuline,accroissement de la circonférence abdominale et acide gras Garaudet 2009
- Lien entre réduction du sommeil ou sommeil de mauvaise qualité,deconnection du cycle jour-nuit(travail décalé) :problème de tolérance glycémique,réponse à l’insuline,augmentation de l’indice de masse corporelle,baisse des taux de leptine,accroit la ghreline :Donga 2010/Gottlieb 2005/Knutson,Van Cauter 2008/Nilsson 2004/Spiegel 2009/Taheri 2004
- Etudes sur travail décalé et obésité,syndrôme métabolique,maladies cardiaques,cancer,accident vasculaire cérébral;Di Lorenzo 2003/Ellingsen 2007/Karlsson.2001;2003
- Jet Lag et perte de sommeil et accoissement de l’indice de masse corporelle.Roenneberg:2012
- Ruptue du cycle jour/nuit et Repas à heures irrégulières et obesité,hypersensibilité insulinique,élévation des lipdes:Ekmekcioglu;Touitou 2011/Farshchi 2005
Conclusion Temporaire
Limiter la mélatonine aux traitements de Jet LAB(Nerxheimeimer et Petrie 2002),Troubles du sommeil(Bredzenski 2005)et Syndrôme métabolique (Antoch;Kondratov 2013 )ne suffit pas à comprendre les troubles du rythme circadien qui reposent sur une perturbation génétiques (Hirota;Kay 2009/Hirota 2008) ,oxydatives(Haigis 2006/Hallows 2006/2011/Hirschey 2010/Huang 2010/Nakagawa ,Guarente 2009/Schewer 2006/Shimazu 2010/Someya 2010) ,enfin de compte l’environnement est un facteur clé d’équilibre de l’horloge humaine dont le cycle Jour-nuit demeure la pierre angulaire.