CANNABIDIOL:Difficultés Bio-Therapeutiques Conditionnant sa Liberisation Contrôlée.

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1 Septembre 2021

 

BIOSYNTHESE DU CANNABIDIOL

 

Le Cannabidiol appartient au Groupe C21 et 22 des TERPENOPHENOLS. Phytocannabidoide Bicyclique ,hydrophile Dans les formes chimiques Acidiques ,c’est le composant le plus important des Cannabidoides dans le Cannabis ,surtout dans la Cannabis Fibreux mais aussi avec le 9-THC psychotrope ,,Alcaloides,Triterpenes  et Flavonoides.

Chen,Harrington,Baugh:Chemotypes de Cannabis et Extraits .Analyses et Classification Journ Analys.Testing Juillet 2018

A partie des Fleurs Femelles du Cannabis ,des trichomes glandulaires ,demarrent la Biosynthése des Phytocannabidoides  avec la synthése de DEUX Precursseurs:

 

<<<GERANYL DIPHOSPHATE( GPP) par. la voie de de 2-METHYLERYTHRITOL 4 PHOSPHATE (MEP)

 

<<<<ACIDE OLIVETOLIQUE (OA) par la voie Polyketide (Polycetide =Polyester)

 

Le fragment de Terpenes des Cannabidoides vient de GPP formé par condensation de

<<DIPHOSPHATE ISOPENTENYL (IPP)

et

<<DIMETHYLALLYL DIPHOSPHATE (DMAPP)

catalysé par Synthetase GPPIPP et GMAPP  isomériques

et synthétisés  par les Trophoplastes par  voie MEP

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PYRUVATE et 3 PHOSPHOGLYCEROL ALDEHYDE sont les percursseurs de MEP

 

L’Acide MEVALONIQUE (MEV)  soluble ,peut être une voie de source IPP et DMAPP,mais pour la synthése des cannabidoides c’est un phénoméne mineur.

 

Le second Précursseur  des Cannabidoides est OA responsable  des fragments Phenoliques résultant de la condensation Aldol de HEXANOYL-COA avec 3 molécules de MANOLYL-CoA et par transformation de deux enzymes OLIVETOL synthetase et  Acide OLIVETOLIQUE Cyclase,agissant par l’intermédiaire produit le TETRAPEPTIDE

 

HEXANOYL-CoA est le produit de réaction entre HEXANOATE (venant des Acides Gras) et CoA,catalysé par Synthetase HEXANOYL-CoA,MELANOLYL-CoA,.Donc  C’est un produit de Décarboxylation ou ACETYL-CoA  par Carboxylase  Acetyl-CoA

Par voie orale,le Cannabidiol n’a pas d’Action Psychiatrique,Neuro Psychologiques ou Cognitif .

Les etudes sont un large panel demandant éclaircissement ,potentielles confirmations  et indices biologiques avec des applications multiples :Anti-Oxydant,Anti-Inflammatoire,Immunomodulateur,Anti-Arthritique,Anti-Convulsiant,Neuroprotecteur,Pro-cognitif,Anti-Anxiété,Anti-Psychiatrique et AntiNeurodégératif (Parkinson,Alzheimer,Schizophrenie,)ou Autisme,Depression,Stress Post-Traumatique

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La fusion de la Forme OA et GPP produise Acide Cannabirolique (CBGA)catalysé par synthétase.Le GBGA est considéré comme le principal précurcesseur des Cannabidoides;

La synthétase Acide Cannabidolique convertit CBGA en Acide  Cannabidolique (CBDA).seulement l’Acide THC et Acide CBDA ont des synthétases specifiques.

Les Cannabidoides Acidiques  sont susceptibles d’etre d’action légere ou puissante par la Decarboxylation  non enzymatique qui les convertit en CBD,THC et Cannabichrome (CBC) .avec un rôle présumé de l’Acide Gastrique

Pour une grande part ,l’expression de CBD est induite par quelques enzymes Cytochromes hépatiques comme CYP3A et 2B10 chez la souris.

Le CBD induit est exprimé de CYPIA1 des cellules hépatiques humaines.

Possible action commançant avec d’autres enzymes.Par exemple,il est montré qu’il existe une compétition de lien ou d’inhibition de CBD avec cytochrome isoenzyme stimulant le metabolisme de l’anti-coagulant Warfarine.

Le CBD dans le sang est transporte par Proteine G et 10% sont lié aux erythrocytes.

.Rapidement ,le Cannabidiol est dirigé vers tous les organes par  le sang(Coeur,Poumon,Rein,Foie).

La distribution de CBD est environ de 32L/kg( dû à son caractére lipophile.:Le CBD s’accumule dans les tissux adipeux

La Demi-vie du CBD dependant de son mode d’administration,plutôt orale,,sa demi-vie varie de UNE heure à CINQ jours

Le CBD se transforme en Deux phases :

dont hépatique transforme par Cytochromes

CYP1A1,/2/2C9/2C19:2D6/3A4/3A5/3A 7

Le CBD est metabolisé et excrété dans 2 stades inaltérés

.Metabolites et cannabidiol sont excrétés par les selles et urines;

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PREAMBULES

 

 

 

Peu de cohorte de grandes envergures alors que la FRANCE représente  le plus grand nombre de consommateurs en EUROPE.

 

La plupart des cohortes sont dans l’ensemble de faible recrutement,non

homogéne et le produit souvent mal identifié et peu détaillé.

On peut citer dans JCI Insigth 2017,2,(11) Khalid,Jadoon,Tan,Saoirse ,O’Sullivan .

DIX personnes en bonne  santé sous une simple dose  600 mg de CBD donnée aprés le petit déjeuner:baisse de la tension arterielle,augmentation du rythme cardiaque et réponse au stress.Essai et Nombre beaucoup trop insuffisant et quel type de Cannabidiol utilisé,sa composition,sa provenance

Kocis et Vrana  2020,3-61-73 in Med Cannabis Cannabidoides insistent sur les contre-indications:

*Cannabidiol:

*Non-Psychotrophe

*Possibilités Antalgiques ,Sédatif,Anxiolytique,Sédatif  , conditions Antalgiques des maladies Neuro-psychiatriques  d’abord compliqué:Neuropathie polynevritique,Algies Neuropsychiatriques ,Douleur de médications à toxicite  neurologiques ou Dialyse, Spasticite Parkinson

*Sevére pathologie cardiaque,Immunologie,hepatique et Renale,demandant de sérieuse références et classifications

*Cannabis(THC +Cannabidiol)

Augmente la fréquence d’incidence d’Arrhytmie Cardiaque+++

Incidences Socio-Psycho-medicales,Deviance,marché parallelle de contrôle dificile,toujours d’actualité avec extension et entrée malheureuse et non acceptable dans les milieux scolaires :Consommateurs agés de 12 ans,posant clairement l’impact durable et effets definitifs sur le QI,  memorisation et apprentissage

THC ;Psychotrope Hallucinogene,Entraine Dépendance,

<<Taux legal Européen:O,9,à 0,2 %+++

 

 

Il faut rappeler qu’en 27 Aout 2018 ” Marijuana et Arrhytmie”/Kariyanna,Wendrofski,Jayarantah,Hussels,ont noté  sur 24 publications de sujets fumant de la Marijuana ,un nombre important d’Arrhtymies provoquées par le Cannabis :

Soient 80% d’hommes de 28 ans , Plus ou moins 10,6 ans,

Avec facteurs de risques :

*Tabagique 22,7%,

*Hypertendus 11%,

*Alcoolodépendants 11%,

*Hyperlipidémique 7,4%,

*Maladies coronariennes 3,7%

 

<<<<27 cas de Fibrillation atriale soient 26% suivi de fibrillation ventriculaire 22%

<<<Haute mortalité 11%++++

 

 

L’action cardiaque du Cannabis  est expliquée par

 

*Modulation des canaux ioniques

 

*Défaut d’équilibre entre fonction sympathique et parasympathique

 

*Augmentation des spasmes coronariens avec ischémie et  augmentation de l’aggrégat plaquettaire

 

*Dysregulation des mediateurs lipidiques endocannabidoides et leur protéine -G couplées avec les recepteurs cannabidoides CB1R et CB 2R.

 

*L’activation des CB1 R facilite le developpement des pathologies cardiaques

 

*Le CB2R exprimé par les cellules immunitaires exercent des effets anti-inflammatoires.

 

Le THC ou Delta- 9 -Tetra-hydrocannabidiol est un agoniste  des deux CB1R et CB2R,et exerce un effet psychoactif et Adverse cardiovasculaire à travers  l’activation de CB1R  dans le systeme nerveux central et cardiovasculaires

Nat Rev Cardio Mars 2018,15(3)151-166/Pacher,Steffens,Hasko,Schinder,Kunos

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Sur 85 publications regroupant  541.518 patients :28 sur 33 publications sont notés un accroissement haut du risque  coronarien cardiaque et maladies chroniques cardiaques par l’utilisation du cannabis ,avant tout ,les niveaux de maladies de niveau de type  I et III.

Clin Tox Octobre 2019,57;(10)831-841

Richard,Bing,Moulin,Elder,Rominski,Summers,Laurin.

 

 

Auteurs ayant publié sur Cannabis et troubles cardiaques induits:

 

Akus 1981/Kosior 2001/Rizbella 2005/Charbonnay 2005/ Barenchuk 2008/Sanchez-Lazeno 2009/Menehen 2001/Karariyann 2010/Hertuny 2014/Orsini 2016;Yalsin 2007/Doctorian 2017.

 

 

 

Dans Journal 2010 Ceres/Jalali,Patel,Rashid,Mestireddy,Imram

Comptabilisation entre 2010 et 2014  de 507.0556 hospitalisations pour arrhtymie de 15 à 54 ans  ayant fumé du Cannabis (avec durée moyenne d’hospitalisation  de  3 jours).

****Augmentation de 31% avec les comorbidités  hommes 73,1%

Surtout sont touchés les comorbidités soient 14.428 patients (CUD) soient 2,53%:

HTA 40,6%

Obesité 15%

Hyperlipidémie 17,6%

*Sur 71,4 % de comorbidités présentant une arthymie.:

En 2010 mortalité de 0,7%

En 2014 mortalité de 6,2 %

 

 

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Ainsi s’ils existent des problémes sociaux et violences sociales induites,Déscolarisation  ,Derives ou Decrochages Psychiatriques,Accidents Routier ,Trafic avec violence pour conserver des gains illicites , Guerre de territoires, pour lesquels les Etats  liberant le cannabis ,ont le plus grand mal à juguler le trafic(Cannabis plus Toxique et moins cher sur les marchés paralléles) et les consequences de la consommation,avec “Discours sur la Methode “Opposer le Tout Sociétal à une Dérive Sociale et Educationnelle et notablement difficulté et surtout  défaut  de normalisation des échantillons et de leur effets ,non seulement taux de  THC  doit être bas( O,2 % à O,9% ) ;mais le Cannabidiol seul ,sans THC,pose les mêmes problémes  (Composition en Terpene,mode d’extraction et de provenance de l’échantillon,voire produit semi-synthétique  imposant  Analyses ,Identification et contrôles par son incidence cardiaque donc  incidences ethiques et médicales importantes,car le cannabidiol sédatif et antalgique devenant alors médicalisé, s’adressant principalement aux maladies chroniques  ,   personnes agées avec par exemple hyperalgie neuropathique,sclerose en plaques,Parkinson Maladie de Dravet ,voire Epilepsie de l’enfance dans la maladie de  Lennox-Gastaux .En rêgle chez Sujets   ne supportant pas les effets secondaires  des neuroleptiques ou neuroleptiques à viser antalgique (Lyrica,Neurontin) auxquels avec l’age ,s’ajoutent des pathologies vasculaires,Vasculaire Cérébral; coronariennes avec ou non Infarctus,troubles du rythme nécessitant le plus souvent anti-coagulant rendant difficile l’usage des traitement déjà auparavant  prescrits et justifiant un réajustement , posant le déterminant de tolérance déjà anticipé mais aussi ,si le Cannabidiol semble nécessaire ,impose de connaitre les interactions des médicaments pris avec le Cannabidiol,chapitre qui ne peut être exclu et qui doit être est développé et mis en valeur

 

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PLACE DU CBD DANS LA CARDIOMYOPATHIE ET INSUFFISANCES  CARDIAQUES

 

RESUME de L’ACTION CBD/Garza-Cervantes/Ramos-Gonzalez,Lozano,Jerjes-Sanchez,Garcia -Rivas /27 Octobre 2020

 

 

 

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Le Cannabidiol est considéré comme un Cardioprotecteur,Anti-Oxydant et Anti-Inflammatoire.ces propriétés ont surtout été devellopées ,modélisées:Limite la production des réactions  Oxygene/ dérivé Azote,(ROS/RNS)censé limiter  les lésions cellulaires,proteger les mitochondries,activer Caspase  et réguler l’homéostasie ionique .

Il peut affecter la contraction myocardique en restreignant les voies d’activation inflammatoire et secrétions des cytokines.,baisse l’infiltration tissulaire des cellules immunitaires et reduit la surface de l’infarctus et fibrose en formation

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CBD

Une Approche therapeutique dans les modéles de cardiopathies

 

Applications Therapeutiques des CANNABINOIDES dans les Cardiomyopathies et  Insuffisances Cardiaques

Graza-Cervantes ,Ramos-Gonzales,Lozano,Jerjes-Sanchez,Gracia-Reves /Oxydative Medecine et Longevité cellulaire Volume 2020/27octobre 2020

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A) Les Effets Cardio-vasculaires de CBD observés in vitro

 

Le CBD inhibe le facteur de croissance de prolifération(Schwartz)et migration des cellules de musclues lisses (VSMC)

Le CBD agit sur les signaux utililisés par les cellules endotheliales aortiques (HAECs)accroissant la vasorelaxation (Stanley)et decroit les proteines proinflammatoires

Si cellules endotheliales coronariennes (HCAECs),le CBD atténue la reponse inflammatoire causée par une haute concentration glucidique (Rajesh)

CBD reduit le stress oxydatif et Nitrogenes et expression de NF -kB

Le CBD Agit sur l’élévation des ROS (Fouda)et accroit la longueur de l’action potentielle provoquée :donc anti-oxydation de CBD en conjonction avec l’inhibition du canal Sodium ainsi cardioprotection avec effets sur arrhytmie et cytotoxicité du glucose.

Capacité négative ionotropique du CBD  dans les Myocytes ,reduisant les amplitudes  sans altération de la contraction

D’aprés Robertson-Gray, le CBD est cardioprotecteur contre 1-Alpha-Lysophosphatidylinosositol (LPI) et le Ligang de la protéine G couplée avec le recepteur 55 (GPR55)

.Le CBD bloque l’inhibition de LPI induite par la réponse des vasopresseurs produit par la Noradrenaline  (Marichal-Cancino)

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B)Les Effets cardio-vasculaires du CBD observés Ex Vivo

 

 

Le CBD augmente la fonction myocardiaque (Stanley) qui relance  la vasorelaxation de l’Acetylcholine de l’aorte diabetique du rat Zicker

Probleme identique constaté dans la vasorelaxation des arteres mésentériques chez rat diabetique (Wheal).Cette fonction du CBD existe que si la dysfonction vasculaire est présente

Le CBD cause vasorelaxation  de l’aorte précontractée du rat en temps- dépendant (O’Sullivan)

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C) Les effets cardio-vasculaires du CBD observés in Vivo

 

Sur Rat hypertendu (Remiszewski) le CBD reduit le stress oxydatif du coeur et du plasma quand le rat est traité ,mais la tension et rythme cardiaque ne changent pas .Sur rat conscient  et anesthésié le CBD agit sur l’Hypertension (Kossakowski)

 

 

D) Utilisation du CBD sur ISCHEMIE/REPERFUSION et ARRHYTMIES

 

Aprés IR (Insuffisance cardiaque )lésions (Ischemie/Reperfusion) protection du CBD (Durst).Decroit la taille de l’Infarctus et pas de différence entre temoins et malades sur contractilité myocardique .Mais Reponse inflammatoire plus basse avec CBD avec baisse de IL-6,donc cardioprotection de CBD par effets sur systeme immunomodulateur

CBD faciliite la restauration de la fonction du ventricule gauche(Feng)

Decroissance par CBD  incidence et durée de la tachycardie ventriculaire (Gonca)

 

 

E) Utilisations du CBD dans les Cardiomyopathies et maladies Apparentées

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Diabete et maladies immunitaires rendent plus compliquées le traitement des maladies cardio-vasculaires

Toutefois le CBD est un potentiel therapeutique des complications cardiovasculaires notammement cardiomyopathie diabetique avec dysfonction ventriculaire gauche.

Wheal a trouvé une ameloiration de 40% de vasorelaxation chez les rats diabétiques.

Rajesh  a montré une atténuation des fibroses cardiaques et stress oxydatif /Nitrogene avec le CBD  sur cardiomyopathie d’origine diabétique.

Lee a montré que le CBD ameloire l’inflammation et protection contre lésions

Donc cardioprotection du CBD et décroissance des marqueurs de lésions cardiaques

 

 

F)Utilisation du CBD dans les conditions de Stress Cardiaque

 

Restel et Gomes :effets du CBD sur la réponse de diminution du mouvement ,le prétraitement du CBD n’affecte pas Pression arterielle et Rythme cardiaque

,mais atténue l’accroissement de ces données si animal stressé de façon dose-dépendante (Granjeiro)

 

 

G)Mécanismes et Voies probables du CBD dans les modéles cardio-vasculaires

 

 

Si diabéte avec complications cardiovasculaires ,CBD potentiel protecteur et en particulier sur dysfonction ventriculaire gauche(Wheal/Rajesh /Lee ) Action CBD sur vasorelaxation ,  fibrose cardiaque,stress oxydatif et nitreux

Protection contre myocardite autoimmune.avec Baisse de CD3 et CD4, cellules T

Protege contre cardiotoxicite de Doxorubicine  (Fouad et Hao)

 

H) Stress Oxydatif et Nitroactif du CBD

 

CBD anti-oxydant sur ROS/RNS. Reduction de l’expression mRNA de oxydase NADPH  Subunités  p22phox,/p67phox,/gp91phox ; composants du systeme oxydase (Rajesh)

Reduction d’ anion superoxyde par CBD en accroissant SOD et activité Gluthatione Superoxydase ,élevant ratio GSH/GSSG , protection contre les dommages RNS.réduction de la peroxydation lipidique et formation des protéines du groupe Carbonyl.

Hao :rôle important des réactions Redox avec la mitochondrie avec transfert et equilibre electronique (ROS et Ca 2++)avec déphosphorilation du facteur de transcription A (TFAM) intervenant dans la biogénése mitochondriale

 

I) Inflammation et CBD

 

CBD mediateur de l’inflammation reduisant l’expression des cytokines inflammatoires ,decroissance de l’adhesion moléculaire et matrices metallopeptidases (MMPs)donc limite les  migrations et infiltrations des cellules immunitaires dans le tissu cardiaque

.La voie importante est NF-kB restreignant phosphorilation et internalisation nucléaire (Fouad))

Quand infarctus ,le CBD baisse la taille de l’infarctus,diminue IL-6 et Troponine cardiaque cTnI

 

 

J) Vasorelaxation et CBD

 

 

Fait MAJEUR de Cardioprotection en limitant lésions cardiaques ,hypotension,insuffisance cardiaque,maladies chroniques vasculaires  par stimulation de la production endotheliale de synthétase Nitrite oxide (eNOS) et synthése NO.

Stanley:Effet vasorelaxant du CBD par activation recepteurs CB1 et Canaux recepteurs éphéméres potentiel (TRP).l’utilisation des deux antagonise la vasorelaxation,activation du lien endothelial  du recepteur cannabidoide CB2 médiateur de la vasorelaxation

CBD Relance Activité COX2  au niveau artériel,stimulant la production des prostaglandine E2,activant recepteurs EP4 (Whael) potentiel vasodilatateur des muscles lisses.mediation de COX2 par Acetylcholine (ACh) via activation NOS .

 

K)Contractilité Cardiaque et CBD`

 

Action sur canaux ioniques et  recepteurs de membranes .

CBD inhibe canal L-type Ca2+

Modulation d’  activation : l’echangeur Na+/Ca2+

 

Compétition inhibitrice avec l’équilibre du transporteur nucleoside  augmentant la concentration extracellulaire et autorisant l’activation de Adenosine A recepteurs  qui en retour active les canaux potassique K -ATP  et cause hyperpolarisation de la membrane cellulaire

 

 

L)Anti-Prolifération et effets Anti-Apoptotiques du CBD

 

CBD previent les événements cellulaires et tissulaires:

Ischemie/reperfusion,reduction infarctus/Inhibition de l’apoptose

Conservation de la matrice extracellulaire par expansion immunitaire cellulaire et migration cellulaire.

Rôle de l’élévation de l’expression de HO-1cardioprotectrice du CBD (Shwartz)

Activation de l’expression de Survivine et Akt phosphorilation  d’ôu influence sur stress cardiaque+++

Attenuation de Ischemie/Reperfusion  par atténuation par CBD de l’activation RhoA et voie ROCL/p38 et MAPK/MAPKAPK2  qui sont activés dans la réponse à l’inflammation et stimulus  proliferatif

CBD protege contre dommage oxydatif CA2+ ,previent clivage de Caspase 3, activité  de l’expression PARP, Fash et fragmentation de la chromatine

Le CBD inhibe l’hydrolase enzyme acide gras amide (FAAH) résultant de l’élévation des niveaux de cannabidoides systémiques  qui ont un rôle indirect de protection

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M) Differentes Cardiomyopathies et utilisation des Cannabidoides

 

***SR144528 CB2 Antagoniste  IR

Aboli cardioprotection de ECS,PEA ,2AG,ACEA,Aboli la reponse vasodilatarice de 5HT

Arrhytmie

n’affecte pas la protection ACEA,et ECS et PEA Cardioprotection

 

 

***Rimonabant  CB1 Agoniste

IR

Abolit ACEA,Methaandamide et moitié 2AG cardioprotection

Arrhytmie

N’affecte pas ACEA et HU210 protection

 

 

***Anandamide (Arachidinoylethilenamide ,ACEA)

Arrhytmie

Ameloire la resistance cardiaque à l’arrhytmie

Hypertension de l’Artére  Pulmonaire

Relaxation de l’endothelium dependant de l’artére pulmonaire

 

 

***2 -Arachidonoylglycerol (2AG) Cannabinoide endogéne,CB1 et CB2 agonistes

IR

Insuffisance Cardiaque

Le coeur retrouve sa protection contre ischémie,(Effet de l’Epinephrine)

 

*** Palmitoylethanolamide (PEA) Cannabidoide endogene ,CB 1 agoniste

Protection de preconditionnement sur la fonction endotheliale

Le coeur retrouve sa fonction aprés reperfusion

Pas affecte par reduction de l’infarctus

 

 

*** JWH105 CB2 agoniste,analogue anandamide non hydrolysable

IR(Insuffisance Cardiaque)

Protection du coeur contre l’Ischémie

 

 

*** Methanandamide

Arrhytmie

Accroit la resistance cardiaque à l’Arrhtymie

 

 

***J WH 133 CB2 agoniste

IR

Pas d’effet sur réduction infarctus

 

 

***WIN55212-2 CB2 ligand

IR

Protection contre les dommages de l’infarctus

 

 

*** HU-210 CB1 et CB2 agonistes

 

IR

Arrhtymie

Effet antiarrhytmique

 

 

N) Effets Cardioprotecteurs des Cannabinoides contre lésions Ischemie/Reperfusion

 

Lepicier/Joyeux/Bouchard:/Di Phillipo et Montecucco/Underdown/Zakrzeska/Gorbunov/

Traité dans le Sous Chapitre M sus- jacent

Protection de Arachidinoylethilenamide,(Anandamine ACEA)

2-Arachidonoylglycerol (2AG) et Palmitoylethanolamide (PEA) :agoniste de CB1 et CB2 contre IR (Insuffisance Cardiaque)

 

 

O)Effets Cardioprotecteurs des Cannabidoides contre Arrhythmies

 

Ugdyzhekova :

resistance arrhytmie de 50 %

Activation CB2 recepteur  et inbibe synthése cAMP   Facteur  antiarrhythmique

provoquée par Epinephrine protégé par Anandamide

Krylatov:

Amandamine plus methannadamine resistance à l’arrhtymmie ,par stimulation du recepteur CB2

 

 

P)Effets Hemodynamiques des Cannabidoides

 

Matouk :

Cardioprotection de  AbnCBD  (produit de synthese du CBD)reduit hypotension et mais pas le rythme cardiaque et améloire la contractilité ventriculaire

Wagner:

Activation vasculaire des recepteurs CB1 à l’hyppotensionexperilmentale

Ho :

AbnCBD activation du Ca2+ et canal K+et relaxation des arteres mésentériques

 

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BIOVIABILITE ET EFFETS SECONDAIRES DU CBD

 

 

A) Pharmacologie chez l’Homme en bonne Santé par voie Orale  du CBD

 

 

Taylor 2018 (Taylor Guidal,Blakey Tavo ,Morisson/ CNS Drugs 2018), administre 4 doses 1500,3000,4500 et 6000 mg /jour.la concentration en plasmatique de CBD s’accroit de manière dose-dépendante ,mais le temps  maximale d’absorption  (4-5h) ne varie pas selon les doses .C’est identique pour l’élémination en mi-temps pour toutes les doses (14-17h)

Avec deux doses 300 et 1500mg deux fois par jour ,sont utilisées dans l’essai à dose-multiples.la concentration maximale de CBD  est 1,6 fois plus grande que si on donne une simple dose.Cependant à mi-temps l’élémination s’accroit 4 fois quand on compare à un simple essai de dose ,suggérant un degré de temps dependant dans l’élémination de CBD sur plusieurs dosages ;Dans les multiples doses il n’y a pas de différence dans l’élémination en mi-temps avec les doses CBD,indiquant une decroissance dans la bioviabilité due à la solubilité limitant l’absorption à hautes doses.En fait la bioviabilité de CBD s’accroit avec la prise alimentaire,correspondant à 4,5 fois plus. Surtout le CBD est hautement lipophile ,un repas gras ingéré au meme temps accroit les sels biliaires  et relance l’absorption à travers les barriéres hydrophobiques,malgré tout son bioviabilité est bonne ,la  quantité perdue de CBD est faible.

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B) Pharmacologie  chez l’homme vulnérable  par voie orale du CBD

 

 

A 200 Mg de CBD per os a été compare foie malade et sain(Taylor,Crocket,Tayo,LMorisson 2019).

La concentration en CBD  s’accroit avec les troubles hépatiques ,cependant au bout de 2  H-8h,il n’y a pas de différence.

Le Metabolite du CBD ,7 COOHCBD decroit selon la sévérité de la maladie hépatique ,le foie reduisant la biotransformation .

Le CBD est lié hautement avec les protéines ,albumine,drogues libres non liées aux protéines .La concentration en albumine chez les malades hepatiques sont basses .Le CBD n’est pas alors retrouvé dans les urines,A mi-temps le maximum d’absorption n’est  pas affectée.,suggerant un miniumum d’élimination mineure suivant l’élimination des drogues et metabolites.

il faut donc réduire la dose de CBD chez ces malades

 

 

C)Possible effets secondaires du CBD par voie Orale

 

 

En régle, bonne tolérance chez sujets essais de 65-74 ans ou mentallement ,en regle mesures de sécurité et comportement  qui place le CBD en dosage à partir de 300/1200mg/jour

.On retrouve  les effets adverses tels que:diarrhée,nausées,céphalées,  sommeil

.Il n’y a pas d’évidence que le CBD a un potentiel toxique en cas d’abus ou dépendance+++

 

 

E) Bioviabilité du CBD per Os

 

Calculée à 8,6% comparé à la voie intraveineuse et 10% par voie veineuse a des effets similaires que la dose orale, rapports de Knaub et Patrician.L’absorption est meilleure chez la femme ,probléme de volume et statut hormonal

 

F) Bartner(2018) estime que la forme de CBD en Huile Infusée est le plus favorable pharmacokinétiquement,la forme en huile encapsulée a le privilége de la modernité

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LES PREMIERS ESSAIS DU CANNABIDIOL SUR LE SYSTEME CARDIO-VASCULAIRE

 

 

Les auteurs ne s’y sont pas trompés,il ne fallait pas  s’incrire dans le mythologie   de la bonne fée nature oû tout est bon et même s’annoncent les Cannabidoides-Bio mais le 14 Septembre 2017 /Pacher,Steffens,Hasko,Svchinder,Kunox  , specificiaient que dans les pathologies cardiaques la marijuana et cannabidoides synthetiques :il y a le bon,le mauvais et l’affreux,

Ceci n’est pas nouveau ,car les exigences doivent être grande ,que ce soit l’hédonisme  pour le plaisir,le caractere sédatif et anxiolytique,anti-oxydant et anti-inflammatoire la moindre exigence en matiéres  therapeutiques   même libéré le Cannabidiol et consorts ne sont pas de simples produits complémentaires, voire un plus en apparence anodin.

En fait ,il faut connaitre et imposer la connaissance de la  provenance des produits libérés ou non ,modes de cultures ,utililsation de pesticides ou insecticides,condition de conservation sans additif,mode de séchage,ventilations ,avec protection contre les pollutions extérieures,grandes cultures de proximité ,pesticides,,élevage intensif ,pollutions mycologiques et bactériennes,et surtout exigences primaires de la composition du produit .

Une connaissance impérative  des composants acceptables s’impose  permettant de moduler ou atténuer l’action principale, et éviter les piéges alléchants .

Un organisme central s’impose devant  veiller à la conformité : le Cannabidiol X ou Y est bien le même ,s’il ne l’est pas ou différent toutes les preuves et explications scientifiques et pharmacologiques doivent êtres fournies.

La Santé avant les revenus et fiscalité , protection de la jeunesse,retrouver un modéle engageant oô l’hédonnisme aurait peu de place ,avec un rôle accru de l’enseignement.;

Dejà en Juin 2012 :Stanley,Hind,Saoir,O’Sullivan montrait la voie dans British journal of pharmacologie 1/09/2012

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Modéles

<<Aorte Rat  Dose CBE 10 MICROGR M,2 INCUBATION

 

***Vasodilatation equilibré par recepteur  PPARgamma ,augmentation SOD et Baisqse de l’Entrée du Calcium  O’Sullivan 2009

 

<<Artéres reconstituées humaines mésentériennes O,1-100MicroM

 

***Vasorelaxation aigue équilibré par CB1recepteur,Canaux TRPV,l’endothelium et oxide nirtique Marley et O’Sullivan 2012

 

a)DIABETE

 

El-Remessy 2006

 

<<<Souris Diabetique induit (STZ)  Cannabidiol 10mg Kg-1 pendant  4 semaines

Baisse imperméabilité induite par diabéte

Baisse Inflammation

Baisse Stress oxydatif

Baisse de VEGF (Facteur de croissance endotheliale)

 

<<<Cellules endotheliales d’artére coronaire humaine traitée par hyperglycémie ,Cannabidiol  0,6 microM,48 h incubation

 

Rajesh 2007

 

Baisse Adhesion  intracellulaire (ICAM) et Molecule d’adhesion cellulaire vasculaire (VCMAM-1)

 

Baisse adhésion monocytaire et migration trans-endotheliale

 

Baisse de la disruption de la barrière endothéliale

 

Baisse production superoxyde

 

Baisse inflammation

 

<<Diabete induit (STZ) souris  Cannabidiol 20mg/Kg-1 pendant 11 semaines

Rajesh 2010

 

Baisse dysfonction ventriculaire gauche

 

Baisse stress oxydatif myocardique

 

Baisse inflammation myoocarde

 

Baisse stress Nitreux

 

 

b)INFARCTUS DU MYOCARDE

 

 

Durst 2007

<<Artere coronaire gauche liée chez Rat  Cannabidiol  5 microgr Kg-1 par voie intraperitonnéale pré-ischemique et pendant 7 jours

 

Baisse taille infarctus

Baisse infiltration leucocytes

Baisse circulation IL-6

<<Ligature coronaire gauche rat ,cannabidiol  50 microg/kg-1 avant pré-ischémie et 10 mn pré-reperfusion

Walsh 2010

Baisse taille infarctus

 

Baisse battements ectopiques ventriculaires pre-ischemiques

 

Baisse aggrégat plaquettaire

 

c)STRESS

 

Restel 2006 et 2009

Rat conditionné à la frayeur  Cannabidiol 10mgKg-1 intraperitonnéal 30 mn avant stress

Baisse rythme cardiaque et reponse de la pression artérielle (MAP)

Rat sans stress 10 à 20mgKg-1intraperitonnéal 30 mn avant test.

Baisse du rythme cardiaque et reponse à la pression artérielle (MAP) au stress

Inhibé par antagoniste 5HT1A

 

d)ACCIDENT  VASCULAIRE

Numériser 5Numériser 6Appuyer pour Voir

Brada 2003

Occlusion bilatéral carotide   Cannabidiol 5 mg en intraperitonneal aprés acte chirurgical

Inhibe L’electroencephalograme

Inhibe hyperlocomotion

Augmente la survie des neurones hippocampiques  CA1

Mishima 2009

<<Occlusion de l’artére médiane cérébrale ( MCAO) cannabidiol 3 mg kg-1avant et  3 h aprés l’occlusion

Baisse Taille infarctus

Hausse le flux sanguincérébral (CBF)

Indépendant de recepteur vaniloide potentiel transcient recepteur (TRPV1)

Inhibé par antagoniste 5 HT1A

Hausse flux sanguin cerebral (CBF)

<<Souris MCAO (occlusion) Cannabidiol 3 mgkg-1 pero-itonnéal avant et aprés occlusion(MCAO)

Hayakawa 2007

Augmente flux sanguincérébral

Augmente le pouvoir oxydant

<< Répeté le traitement 3 mgkg-1 pour 14 jours

Hayakawa 2007

Indépendant de CB1

Inhibé par antagoniste 5 HT1A

<< MCAO Souris (Occlusion artérielle cérébrale) Cannabidiol 3 mg kg-1 intraperitonnéal avant et aprés occlusion ,1,2,4 h aprés occlusion (MCAO)

Hayakawa 2007

Inhibe activité neutrophile

Baise taille infarctus

Hausse CBF (flux sanguin cerebral)

Ameloire coordination motriceavant ou aprés ischémie

Indépendant de CB1 ou  CB2

 

d)ENCEPHALITE

 

Ruz-Valdepenas 2011

Souris traitée par LPS Cannabidiol 3mg kg -1en intra-veineuse dans le même temps que liposaccharide

Baisse effet vasodilatateur par  LPS sur le flux sanguincérébral (CBF)

LPS Baisse permeabilité de la barriére sanguine (BBS)

LPS baisse l’expression induite de TNF alpha et COX-2

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CANNABIDOIDES  ET INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES

 

 

Ce chapitre doit guider  les futures indications  car les Cannabidoides sont considérés comme des PRECIPITANTS affectant le Metabolisme des Autres Medicaments.Reference www.karger.com et Delta-9 -Tetrahydrocannabidiol et CANNABIDIOL  Interactions   Médicamenteuses  /Kocis et Varna /iCDP  /Med Cannabis Cannabidoids 2020;3:61-73 ,Publié le 27  Avril 2020

La plupart des médicaments (Xenobiotiques) sont métabolisés par une phase 1 hepatique  cytochrome  P450enzyme oxydatif ,réaction de fonctionalisation  et puis phase 2 de réaction de conjugaison catalysée par l’enzyme hépatique  UDP-glucoronosyl transferase (UGT).Combinés ces enzymes Ctychrome 450 et UGT metabolisent à plus de 90% les médicaments qui sont indépendants du metabolisme hépatique.Le metabolisme des cannabidoides est primairement  pris en charge par  Trois cytochromes :CYP3A4;CYP2C9; CYP2C19 et les enzymes UGT ,UGT 1A9 et UGT27

Pour les cannabidoides  les 3 enzymes majeurs utilisés sont CYP3A4,CYP2C9,CYP2C19 entre 20 à 70 %du total des cytochromes hépatiques

Selon Watanabe 2007 et Yamaori 2012,le Cannabidiol  est metabolisé principalement par CYP3A4 et CYP2C9 et pour Stout -Cimino 2014 CYP2C19

Les Cannabidoides  comme Precipitants affectent  le metabolisme des autres médicaments ,THC et CANNABIDIOL interagissent avec 139 medicaments :

medicaments prescrits,en OTC ou illicite.

Surtout les Precipitants cannabidoides peuvent inhiber,Induire ou compléter comme SUBSTRAT par un enzyme specifique /Recepteur d’un medicament présent (ou cible)

 

Le Cannabidiol Interagit avec 57 médicaments ++++++116

 

Ce qui est important,celà a été déjà signalé,les composants des cannabidoides ne sont pas tous semblables en quantité , en structure.,qualité des composants (type de terpenes par exemple)

Aux USA entre  1995 et 2014 le pourcentage en THC est passe de 4 à 12 % rendant encore plus difficile une régulation,pourtant nécessaire des Cannabidoides en cas de libéralisation mais surtout imposant une norme intangible des composants,sachant que le Cannabidiol. par ses effets ,s’adresserait plus volontiers aux personnes agées permettant de réduire neuroleptiques,anti-inflammatoires,antalgiques,ce qui élargit le rôle de compétence de l”Etat et sphére medicale(Tolérance,Interactions,effets secondaires et surconsommation.)

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La publication du 17 Septembre 2021  du Pensylvania State University,College de Medecine,departement de Pharmacologie,doit être impérativement diffusé,car le Cannabidiol ne s’y montre pas sous un angle therapeutique et du naturel anodin.

Problémes déjà débatu par Brown et Winterstein/ J.Cl.Med JuilleT 2019

 

 

le CANNABIDIOL Affectant le Metabolisme d’autres Medicaments.

MONTAGE 1

 

 

 

D’aprés Pensylvania State University,College de Medecine,Departement de Pharmacologie (Hersehey ,PA)/Sources  DrugBank.ca,/FDA ;Gov/Prescribing Info/On line .lexi.com.

 

En ligne 17 Septembre 2021

 

Acenomacoumarol (AVK) Plus et Moins

Alosetron  Plus et Moins

Aminophyline Plus et  Moins

Amiodarone (Cordarone) Plus

Amitriptyline Surtout Plus et moins Peu

Bupropion  Plus et Moins

Cafeine Plus et Moins

Carbamazepine Plus et Moins

Celexcobid ((arrêt en France)  Plus

Clobazepam Plus

Clonidine Plus et  Moins

Clomipramine  Plus

Clozapine Plus

Cyclobenzapine Plus -et Moins

Dabigatran ete xilate Plus

Desipramine Plus et Moins

Diazepam Plus

Dicoumarol (AVK) plus

Diflunisal  Plus

Dosulepine Plus et Moins

Doxepine Plus

Duloxetine Plus et Moins

Efarivenz Plus et Mons

Eskatamine Plus et Moins

Fenofibrate Plus

Fluidione (AVK) Plus

Fosphenitoine.  Plus

Gemfibrozil  Plus

Glimepiride  Plus

Imipramine Plus et Moins / Plus

Lamotrigine. Plus

Lansoprazole Plus

Lofepramine  Plus et Moins

 

Lorazepam  Plus

Melatonine Plus ou Moins

Melitracene  Plus ou Moins

Meperidine Plus ou Moins

Mephetoine Plus ou Moins

Monteluskast Plus`

Morphine Plus

Acide Mycophenolique Plus

Nortryptiline   Plus ou Moins

Omeprazole  Plus

Paclitaxel  Plus

Phenobarbital  Plus

Phenprocoumon (AVK)  Plus

Phenytoine  Plus

Pimozide   Plus et Moins

Pioglitazone  Plus

Pirfenidone  Plus

Propofol  Plus

Quinidine   Plus

Rabeprazole Plus

Ramelteon Plus et Moins

Ramosetran Plus et Moins

Repaglidine  Plus

Rosiglitazone  Plus

Siponimod. Plus

Tasitme iteon  Plus et Moins

Theophilline  plus et Moins

Thiopental  Plus

Tizanidine Plus et moins

Tolbutamide  Plus

Trimipramine Plus et Moins

Valproate pas de reéaction

Acide Valproique Plus

Voriconazole  Plus

Warfarine  Plus et  Moins/Surtout Plus

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RESUME DES ACTIONS ATTENDUES DU CANNABIDIOL LE 3 SEPTEMBRE 2021

 

Principales Modalités intervenant dans les fonctions pharmacologiques et Mécanismes d’Action du CBD

Le CBD a une bonne efficience partielle agoniste de GPR18 -et Antagoniste les effets du THC

Resumé des modes d’action du CBD,d’aprés “EFFET du CANABIDIOL sur Systeme Cardio-Vasculaire”Kicman/Toczek /Int J Mol Sci Septembre 2020

Ces modes d’actions ont été devellopé sucessivement dans les chapitres anterieurs dont il faut souligner complexité et  difficulté de conclusions parfois contreversées sur le plan technique,s’adressant à des experimentations de  laboratoire avec organes ou cellules isolées voire expérimentations animales.Il faut considérer que malgré le peu d’essais humains avec randomisation,ces expériences sont le prélude des fonctions potentielles recherchées pour le CBD,celà demeure important quand on sait que depuis le Décret du 9 octobre 2020,elles feront parties du pool de décisions décidant de la  liberalisation ou ventes medicalisées des composants cannabidoides dont le CANNABIDIOL.IMG_5421

 

 

MODES D’ACTION DES CANNABIDOIDES  et DU CBD

 

La Pharmacokinésie et actions biologiques sont complexes  et parfois inhabouties rendant difficiles un positionnement tranché sur liberalisation ,contrôles,medicalisation du Cannabis etCannabidiol

Les Cannabidoides exercent leurs effets via interactions avec  les recepteurs CB1 et CB2.Ces deux recepteurs metatrotopiques associés avec Protéines G1/0  et leurs stimulations,résultent de l’Inhibition de l’ADENYL Cyclase et Stimulation mitogenique des protéines kinases acetate (MAPK) ou seulement pour CB1,modulation des canaux CA et K

Les recepteurs CB1 peuvent être  médier par  Protéines G4 et G8 et indépendant des Proteines  G

Les recepteurs CB1 sont localisés surtout dans le Systeme Nerveux Central et les recepteurs CB2 sont abondants dans le systéme immunitaire

Mais Les Cannabidoides jouent un rôle important dans la Modulation des Neurotransmetteurs et Réponse immunitaire

L’expression des deux recepteurs peuvent changer  selon les conditions pathologiques

 

 

CANNABIDIOL

 

 

Il a une affinité basse avec les recepteurs cannabidoides.

Il n’induit pas de stimulationcentraleCB21 tels:Hypoalgésie,Hypothermie,Catalrepsie et surtout Decroit l’activité motrice caractérisant le THC

Cependant,le CBD est capable d’entrainer les actions des recepteurs CB1/CB2agonistes (CP55940 et R-(+)win 55212,concentre les nano-modulateur,cependant résultat bas quand il resulte d’une affinité avec les recepteurs

Il a été demontré par le CBD est un agoniste investi des recepteurs  CB2

et modulation négative cellostique des recepteurs CB1

Enfait malgré ces résultats les propriétés agonistes des recepteurs C1 ,CB2 par le CBD,il s’averee que s es effets sont inhibés par Antagoniste/Agoniste  de GS6 kinase de ces recpteurs oû ne sont pas présents dans lesCB1 d’unesouris comateuse.

Le plus interessant est l’effet indirect des actions cannabimétiques de CBD  accroissant la concentration des analogues cannabidoideAnadamide (AEA )et 2 ArachidonoylGlycerol(2AG).ce mecanisme peut avoir pour effet de decroitre la rupture et capture  endocanabidoides

Le CBD inhibe l’enzyme majeur reponse de la rupture de AGA et moins pour 2AG,hydolyse Acide Phosphate (FAAH)chez souris mais pas chez l’homme

Cependant leCBD inhibe la capture de AEA par action du transporteur membranaire endocannabidoides (EMAT)et en compétition avec AEA lié avec protéines (FABP-3,5,7) qui conditionne un systeme de transport endocannabidoides intracellulaire

Il existe un modulateur allosterique négatif su recepteur serotonine 5HT3,Alpha 1 recepteur adrenergique (Alpha1-ARS),Dopamine Dérecepteur

Il a été montré que leCBD est un Inverse Agoniste pour les recepteurs orphelins GPR3,6,12

Exposé à de nombreux recepteurs le CBD peut accroitre indirectement des activités:Induction d’assimilation Adenosine,Thymidine,Glutamate,Serotonine,Acide Gamma Amino-Butyrique,Dopamine,Noradrenaline

Le CBD peut modéliser la serotonine en agissant sur le tryptophane,affecte le mmétabolisme de l’Acide Arachidonique par stimulation ou inhibition de Phosphalipase A2,lipoygene (5-15Lox),Coc 1 et 2

CBD peut décroitre ou accentuer  production de Prostaglandine E PGE

Le CBD peut affecter la formation ou modulation de l’acide Arachidonique et endocannabidoides.

 

SCHEMA d’ACTIVITE Du CBD

 

 

1)CBD a Action Directe,Positive,Agoniste:

 

 

Modes d’Action Par:

TRPA1

TRPV 2 3 4

PAPR

5HTA1-5HT2A

Alpha 1,Apha1Beta,Apla5Glyr

Mu

8 OR (Recepteur Opoide)

Gaba A

 

2)CBD à Action  Negative Antagoniste:

 

 

Modes d’Actions par

CB1 et CB2/GPR55,GPR3,GPR6,GPR 12,GPR18,Abn-CBD recepteur

TRMB8

5HT13

Alpha 1 AR

D2

 

 

3)CBD à Interaction  Indirecte

 

Modalités des médiateurs endogénes métaboliques

Metabolisme Endocannabidoide

<<<<(-)AEA Par EPTet FABP-3,5,7 bloquage

(-)FAAA

Augmentation de ATA,2AAG

<<<<(-)Adenoside,Glutamate,Acide Gammabutyrique,SerotonineDopamine,Noradrenaline

(-)Tryptophane degradant

<<<<Metabolisme Arachidonique

(-)/(+)PLA2

(-)5Lox,12 Lox

(-)/(+)Cox1,Cox2

(Baisse/hausse PGE

<<<<Action  Positive

CB1,CB2,A1,EP4,IP

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La difficulté d’exploitations biologiques et la pharmacodynamie du CBD imposent modération et rééquilibration des connaissances,et le peu de cohorte et essais vont de pair et  incitent à la prudence. Engageant à de multiples  essais comparatifs avec un composant fiable,connu,et parfaitement cloisonné chimiquement.

 

L’ESSENTIEL ACTUALISE SUR LE CBD

 

 

1)PRESSION ARTERIELLE

 

 

Peu ou Influence minimale sur Pression Arterielle  et Rythme Cardiaque  sur Animal au repos  ou Homme

Reduction de l’Hypertension accrue par le Stress chez l’Animal ou l’Homme dans quelques cas

Pas d’Hypertension et ou pas de Stress Oxydatif sur l’Animal hypertendu

 

2 )VAISSEAUX

 

Vasodilatation sur Artéres isolées chez l’Homme et l’Animal

Augmentation de la Vasorelaxation chez modéle animal Diabétique

Augmentation ou Baisse de la  Vasorelaxation chez modéle Animal ou Homme Hypertendu

Baisse de la Perméabilité des vaisseaux chez l’Animal Diabétique

Baisse de la Vasodilatation Artérielle et Vaisseaux dans Septis  d’une Encéphalite chez l’animal

 

3) CARDIAQUE

 

Hausse ou Baisse du Rythme Cardiaque,Baisse de la Contractilité du Coeur de l’Animal ,Ventricule ou Cardiomyocyte

Baisse du Stress Oxydatif Cardiaque chez l’Animal Hypertendu.

Benefice Potentiel sur Infarctus ,Myocardite Immunitaire et Cardiomyopathie  Induit par Diabéte ou  Doxorubicine chez l’Animal

Baisse du Stress Oxydatif et Stress Nitreux

Baisse de l’Inflammationet Apoptose

Baisse du Changement Histologique

Baisse des Dysfonction Cardiaque

 

4)CERVEAU

 

Effet Potentiel sur Accident Vasculaire,Hypoxie/Ischemie Néonatale et Etat septique Assoçié a l’Encephalite chez l’Animal

Baisse du Dommage Neuronal

Baisse du Stress Oxydatif

Baisse NeuroInflammation

Baisse Apotose

Baisse Excito-Toxicité

Hausse  Fonctions Neuro-Comportementales

 

5) FOIE/REIN/RETINE

 

Potentiel Benefique sur Ischémie/Reperfusion sur lésion Hépatique  et Renale chez l’Animal

Baisse le Stress Oxydatif et Nitreux

Baisse de l’Inflammation et Baisse de l’Apotose

Baisse de Changement Histologique

Potentiel Benefique sur Retine ,RETINOPATHIE DIABETIQUE,chez Rat Diabétique

Baise du Stress Oxydatif et Nitreux

Baisse de l’Inflammation et Baisse de la Mort Neuronale.

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QUE CONCLURE ?

 

Devant la diversité des impacts therapeutiques du CANNABIDIOL,le manque d’études avec essais de grandes envergures et il est nécessaire au regard des faits actuellement connus en 2021  de donner une reponse au Décret du 9 Octobre 2020.et de repondre au potentiel therapeutique et impact du CANNABIDIOL

 

Il semble prématuré  de liberer le CANNABIDIOL sans avoir epuiser les sujets   nombreux,Anxiété,Angoisse,voire Depressions accesssibles sans trouble psychiatrique, Troubles du sommeil,Sedation,maladies Neurodégénératives  et Neuropathiques et surtout Répeter sans Cesse et sans faille  que le CANNABIDIOL présente pour l’instant 57 Interactions Médicamenteuses qui conditionnent  surveillance et  avis médical.

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BIBLIOGRAPHIE PARTIELLE

 

 

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Walsh,Hepburn;Kane,Wainwrigth: Haute administration de Cannabidiol in vivo supprime ischemie induite avec arrthymie et reduit la taille des infarstus  si reperfusion  BJPHarm 2010

Sun,Lu,Wang Activation des recepteur endocannabidoides 2 comme un mécanisme de pré-traitement de propofol ,cardioprotecteur contre lésions ischémie perfusion cgez le rat Oxid Led Cell Longev 2017

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Fouda,Ghovanloo,RubenLe Cannabidiol protége contre stress oxydatif induit par hyperglycemie et cytotocicyté des canaux Sodium cardiaque.Br;J;of Pharm 2020

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Fouad ,Albuali,Al-Mulhim,Jresat Cardioprotectionde cannabidiol de rat exposés à la Doxorubicine  Environnemental Tox and Pharma 2013

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Restel Tavares,Lidboa,Joaca,Correa,Guimarase 5HT1A recepteurs accroitssent attenuation de cannabidiol dans reponses comportementales et cardiaques Brit Jour Of Pharm 2009

 

LES ESSAIS  SUR LE CANNABIDIOL A VOIR et REVOIR

 

 

A) Essais du Cannabidiol chez l’Homme Per Os

*320 microg/kg  Action sur Rythme cardiaque inchangée/Belgrave,Bird 1979

 

*1mg/kg                 Action su Rythme Cardiaque inchangée /Zuardi,Shirakawa 1982

 

*100,600,1200mg  Action sur Rythme Cardiaque,

Flux sanguincerebral,,Tension Systolique et diastolique.tous InchangésGong,Taskin 1984

 

*300mg Tension sytolique ,Rythme cardiaque inchangéZuardi,Cosme 1993

 

*400 mg  Augmentation du Flux cérébral/Grippa,Zuardi 2004

 

*600 mg Tension Systolique,diastolique et rythme cardiaque inchangés /Borgawardt,Allen 2008

 

*600 mg Tension Baissée decroissante  et Rythme cardiaque inchangé.Bhattacharya, Fusar-Poli 2009

 

*600mg   Idem  Fusar-Poli,Crippa,2009

 

*600mg Idem Battacharya,Morrisson 2010

 

*600mg Tension diastolique systolique et rythme inchangé Fusa-Poli,Crippa 2009

 

*600mg tension systolique decroissante et rythme cardiaque augmentés Hallack, Durseun 2011

 

*600 mg Tension systolique decroissante,tension systolique,rythme cardiaque augmentées /marin-Santos,Grippa 2012

 

*200,400,800mg Tension diastolique decroissante,tension systolique et rythme  augmentés/Haney,Malcom 2016

 

*600 mg     Baisse Systolique,Tensiondiastolique décroissante,

MBP,SV,TRP,SBF,Augmentation Rythme/Jadoon,Tan2017

 

*40-90 mg  Tension systolique,diastolique,MBP,Rythme,Flux cerébral inchangés Patrician,Vsersic-Bratincevic 2019

 

*600 mg Baisse MBPystolique,Diastokique,Rythme cardiaque,CO,SV

S,EJT,TRP inchangés   Sultan O’Sullivan 2020

 

*3mg/kgpendant 30 jours ,Rythme et ECG inchangés/Cunha,Carlini,Peirera  1980

 

*200-300mg pendant 4mois et demi Rythme cardiaque et eCG inchangés/Cunha ,Carlini 1980

 

*1200mgpendant 20 jours Diar-tolique,Systolique et Rythme inchangés /Gong,Tashkin 1984

 

*Accroissement des doses de 100 à 600 mg pendant 6 semaines Baisse de Diastolique/Consoroe,Sandyk,Snider1986

 

*10mg/kg/jour/6 semaines MPPet Ryhme inchangés/Consroe,Laguna 1993

 

*800 mg pour 4 semaines Systolique,Diastolique,Rythme inchangés/Leweke,Piomelli,Pahlisch 2012

 

 

*600 mg pour 7 jours Systolique,Diastiloque,MPP(Tension Arterielle),Ryhme inchangés

 

PWV (fonction valvulaire )et FMD augmentés (Dilation mediane du flux)/Sultan,O’Sullivan 2017

B)EXPERIENCES SUR L’HOMME

 

1)Homme Parlant en public  300mg: qui Accroit la tension systolique/Zuardi,Shrirakawa,Finkelfarb 1982

 

2)Homme en Public avec Stress 600mg qui accroit tensionsystolique,diastolique et rythme cardiaque/Bdergamasshi,Queiroz,Chagas  2011

 

3)Stress Mental lors d’exercice mathematiques ou execice physique 600mg/Jadoon,Tan,O’Sullivan 2017

 

4)Homme en stress physique  600 mg

qui entraine baisse systolique,diastolique,MPB,SV,EJT,TRP,SBF et augmente le rythme cardiaque/Sultan,O’Sullivan,,England  .2020

Numériser 4

ABBREVATIONS

2AG 2-Arachoidonoylglycerol

5,15-Lox 5,15 -lipooxygebase

5HT14/24/3 Recepteurs Serotonines type 1A,2A,3

Abn-CBD Cannabiduiol anormal

Akt Protéine kinase B

BNST Lit nucléaire du striatum terminal

BP Pression Sanguine

CB 1,2 Recepteurs Cannabidoides type 1 et 2

CBC cannabichromene

CBF Flux sanguin Cérébral

CBGA acide Cannabigerolique

COX -1,2 Cyclooxygenase 1,2

CERB  cAMP réponses des élements mliés protéiques

D2 Dopamine 2

DBP Pression sanguine Diastolique

DOCA-SEL  Modéle Deoxycorticosterone sel acetate

EMT  Transporteur membranaire endocannabidoide

ERK1/2 Signal extra-cellulaire regulant kinase1/2

FAAH  Hydrolase Amide Acide Gras

FABP-3,5,7  Acide gras lié à protéines 3,5,7

GABA A Recepteur Acide Gamma Aminobutyrique A

GPP Diphosphate Géranyl

GP3,6,12,18,55 Proteine-G coupleavec recepteur 3,6,12,18,55

HIE Encephalopathie Hypoxique ischemique

HR Rythme Cardiaque

ICAM-1 Adehsion MOleculaire 1intracellulaire

IP   Recepteur Prostacycline

MAPK Protéines  KInases activées mitogénes

MBP Pressionarterielle

MCA Artere moyenne cérébrale

Nk B Facteur nucléaire kB

PCE pPostaglandine E

PLA2 Phosphorilase A2

PPAR-Gamma Recepteur Gamma active par proliferateur Peroxisome

RVLM Rostral Ventro-medulaire

SBO PressionSystolique

STATS Signal transducteur et activateur de transcription5

TP Recepteur Thromboxane

TRPA1 Recepteur Ephemére  potentiel de Ankhrine de  la subfamille  membre 1

TRPM8      Recepteur ephémére  potentiel   Melastinine subfamille membre 8

TRPV1-4   Recepteur Ephemére potentiel vanilloide membre 1-4

VCAP-1 Protéine 1 d’adhésion de cellules vasculaires

VEGF Facteur de croissance vasculaire endotheliale

Alpha 1,Aphla1-Béta,Alpha3-GlyR   Aplha 1,Apha 1Beta,Alpha 3  Recepteur Glycerol

Alpha1-AR Recepteur Alpha 1 -Adrenergique

Delta-Micro-OR, Delta -,microrecepteur opoides

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

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