Mécanismes de l’Alzheimer ,Classification,Prévention Phytothérapique

 

Physiopathologies  évoquées de la maladie d’Alzheimer et Implications des Plantes

Mise au point 6 juin 2013./Relecture 15 Avril 2022

                   Révaluations des traitements anticholinestérasiques

               1)A la lumière des changements et révaluations

sur 12 semaines  des traitements classiques de l’Alzhiemer,il est apparu selon le rapport canadien CCOHTA de septembre 2005,:LANCET 2004/331;321-337 que les traitements classiques type donézyl;galantamine,rivavastigmine (les anti-cholinestérasiques) n’apportaient qu’un bénéfice modeste à court terme et une impression clinique globale de changement évalué par l’équipe médicale et l’entourage.Les effets indésirables sont plus élevés avec la galantamine ou rivastigmine ( 8 à 25 % d’arrêt des traitement);Comparativement au placebo le donézil n’a pas amélioré la qualité de vie des patients ou ni diminué leur placement en institution.(Kaduszkiecz.BMJ./08.2OO5

En 2003,la revue Prescrire (2003/23,53-54) écrit que les effets bénéfiques ne sont que de 10% et de courte durée.

Malgré ces discordances et de difficulté d’établir un protocole convaincant pout tous ,il parait légtiime  de présenter les plantes anticholinestérasiques initialement étudiées

PLANTES à ALCALOÏDES INHIBITEURS DE L’ACETHYLCHOLINESTERASE

A défaut de stratégie nouvellement référencée ,il est décrit encore des plantes à Alcaloïdes Inhibitrices de l’Acétylcholinestérase.Dans l’Alzheimer,il existe un déficit de neurotransmetteurs qui représente la voie de l’hypothése cholinergique.L’enzyme acétylcholine  (AChE et BuChE)  catalyse l’hydrolyse de l’Acéthylcholine en Choline.L’accroissement de la transmission cholinergique fait le lit de la mémorisation.

      Les AlcaloÏdes comme inhibiteurs acétyl cholinestérasiques

Il exite une grande diversité de plantes sources d’Alcaloïdes,mais peu sont élligibles avec pour base:dérivés Indole,isoquinoline et dérives (Galantamine et lycorine),et alcaloïdes terpenoïdes et stéroïdien.Les Alcaloïdes se trouvent dans les Amaryllidacée,Buxacée,Aponycynacée,Papavéracée,Lycopodiacée,Légumineuse.

a) AlcaloÏdes INDOLES

La fève de Calabar,Physostigma Venosum,dont il est tiré la physostigmine a été le premier anticholinestérasique testé et agissant sur la memoire. et ses dérivés type phenserine ou tolserine potentiellementt toxicique ,on conduit  à  la synthèse de composant semi-synthétique Cette famille Indole est la source  des produits  comme la Rivastigmine.

Il a été trouvé recemment des anticholinestérasiques  indoliques dans Himatanthus Lancifoluis et Aspidosperma Ulvi;son dérivé Luéine est un candidat pour l’Alzheimer.La plante est anti-cancéreuse et antiinflammatoire.

b)ALCALOÏDES des AMARYLLIDACEES et ISOQUINOLINE

Les isoquinolines les plus représentatifs sont l’Apomorphone et Protoberberine,dans Narcisse et Amaryllis.:source de Galantamine,mais présent surtout dans Galantus nivalis ou woronowii. et Leucojum (famille des Amaryllis)

Ungeremine et Lycorine issus de Nerine Bowdenii et Narcissus pseudonarcissus ont des actions modérées anticholinestérasiques.Les dérivés de la Lycorine ont une plus grande activité (O-acétyl lycorine)

Les alcaloïdes de Coptis,Corydalys coontiennent de la berberine à action anticholinestérasique  AChE-1 et BuChE aussi anti-oxydant,et inhhibiteur amyloïdien et hypcholestérolémiant.

c)ALCALOIDES DE LYCOPODIUM et QUINOLIZIDINE

Les légumineuses genre Lupinus contiennent de l’Anagyrine mais sont toxiques.La Quinolizidine est modéremment toxique.On préfère le Carinatumine A et B issue de Lycopodium carinatum,qui devrait être un candidat au traitement..Un dérivé  de Lycojapodine A a une action identique à la galantamine

L’Huperzia (Hupérizine),déjà traité dans le site est un bon  candidat nouvellement sur le marché et prometteur.

d)ALCALOIDES TRITERPENOIDES STEROIDIENS

Extraits : hyrcanone,hyrcamine,buxine.Plantes concernées:Buxus,Sarcococca,Fritillaria

Dont le dérivé 7-deoxy-O2-buxafurandienne a une action anticholistérasique significative,également nouveau candidat au traitement anticholinestérasique.

Il faut réinsister que la voie anticholinestérasique est discutée,réévaluée  mais doit nécessiter quelques éclaircissements afin de reprendre une à une les cascades de la progression physio-pathologique de la maladie, afin de définir des protocoles préventifs et curatifs,l’effet anti-cholinestérasique étant le dernier finalisant l’expression de la maladie,c’est dire que les éléments cliniques doivent toujours être réajustés et les traitement issus de la phytothérapie reconnus et référencés,tâche difficile.

                 2) la HAS en Decembre 2011

,propose un schema thérapeutique sue la base des tests MMSE:

a)Stade léger:MMSE>20:Inhibiteur de la Cholinestérase

B)Stade Modéré:<10<20:Anticholinestérasique OU Anti-Glutamate

c)Stade sévère:MMSE<10:Anti-Glutamate

En octobre 2000,l’Afssas,écrit que la galantamine n’a pas d’effet supérieur  au placebo

                    3)Passage du DSM4-TR au DSM 5 de mai 2013

.Classification et guide anglo-saxon neuro-psychiatrique.

L’Alzheimer était classé dans :”Demence,Delerium,Amnésie et autre troubles neurocognitifs”

Actuellement 3 sous -groupes,dans le DSM5

*Délérium

*Désordes Majeurs neurocognitifs dont l’Alzheimer

*Désordres Mineurs Neurocognitifs ou MCI

Que signifie ce changement? Il a été contesté d’une part, quid du concept ethique de la vieillesse ou  de  médicalisation de la vieillesse,entrainant confusion  et modalité de prise en charge sociabilisée d’un déclin normal  ou prévisible du vieillissement,problèmes intergénérationel d’après James Siberski(Aging Well.Vol.5;12/2013)

* Une surmédicalisation  du DSM est évoquée  pour des situations ne le justifiant pas tellles goumandise ou timidité.

*d’autre part,par une classification qui peut entrainer confusion entre vielliissement naturel et maladie d’alzheimer que le terme MCI engage.

                 Les troubles cognitifs légers ou MCI

11.7700 publications au bas mot;associent à des degrés divers:

a)Déficit de un ou plusieurs domaines cognitifs(mémoire,fonctions executives,langage,habilité visuelo-spatiale)

2)préservation de l’indépendance dans les capacités fonctionnelles (moins d’efficacité que par le passé pour payer une facture,préparer un repas,achats dans un magasin)

Il est loisible de  classer ces symptömes dans un vieillissement progressif sans Alzheimer ou Gâttisme.

Toutefois,si le MCI est évoqué,il doit faire rechercher:maladie neurodégénérative,vasculaires,dépressive,traumatique,lié à une maladie,facteur génétique(APP,PSI,Allele du génome APoE)

D’autre part ,il faut s’entendre ce que représente cliniquement une maladie d’Alzhiemer,en sachant que la maladie peut évoluer en 20 ans après l’apparition des premiers troubles.

Les premiers troubles de l’Alzheimer  à apparaitre sont des troubles de la mémoire épisodique (Oublie des évènements récents)

                              Les SIGNES PRECURSEURS:

        Ne pas Confondre MCI  Simple et Alzheimer débutant

1)Perte de mémoire

2)Difficulté d’exécuter une tache simple:s”habillier,cuisiner

3)langage:mot inapproprié(à ne pas confondre avec un problème socio-culurel)

‘4)Desorientation dans l’espace temps

5)Jugement affaibli

6)Difficulté à l’abstraction

7)Objet égaré

8)Changement d’humeur ou comportement

9)Changement de personnalité

1O)Manque d’enthousisame

On est donc loin du MCI,la maladie d’Alzheimer se caractérise  par

*une dégénesrescence neurofibrillaires avec au sein des neurones,anomalies de la protéine Tau

*Plaques Amyloïdes ou plaques séniles,dépôt en dehors des neurones de la protéine Béta-Amyloïde

Les plaques amyloïdes s’installent tôt,la plupart des personnes de 75 ans possédant cette anomalie,seuls 25 % pourront contracter la maladie (élément prédictif pour Fox 2001).On estime la maladie de I sur sur 85 personnes en 2050 ,soient 106.miillions de malades.En FRANCE,,les patients de plus de 65 ans pouront faire un Alzheimer dans un ratio de 5 à 20%,pour les plus de 80 ans,ratio de 50 %..la prévalence le l’Alzheimer avec composante vasculo-cérébrale est de 16-68% (BMJ.1995)

Hormis les tests psychoneurologiques quels sont les signes orientant le diagnostic de l’Alzheimer

1)La présence des plaques amyloïdes dans le cortex et hippocampe visibles à l’IRM,dans 76 % des cas ,c’est un élément prédictif et la baisse de la perfusion vasculaire temporocorticale est visible au Pet-Scan.

2)Au Canada( Université MacGill):biosprectrocopie proche infrarouge avec modification du plasma de l’Alzheimer,sensibilité à 80%

3)Biomarqueur Rétinien:Vasularisation rétienne différente entre sujets  ,110 sains et 13 Alzheimer avérés,et 13 MCI mais avec atrophie de l’hippocampe  et du lobe temporal.à l’IRM (AlZH.ASS.Conférence AAIC-11/Juillet 2011/Carillo,Lowry,KlunK,Frost,)mais sous condition d’être analysé avec:

4)les nouveaux biomarqueurs de l’Alzheimer

*Apoliprotéine E(APOE)

*Peptide Natriurétique B

*Polypeptide pancréatique PP

*Protéine C Créatine

Si on cherche un nouvel inhibiteur,avec une nouvelle cible la Protéine MMP-24,produite par le cerveau qui est capable d’influencer à la fois le métabolisme de la Béta-Amyloïde,inflammation du cerveau,la fonctions des synapses,on ne doit pas oublier l’ouverture que donne les nouveaux anti-oxydants dans la prévention et son approche théraperutique.Jusqu’à plus  ample informé le cadre des MCI,doit inviter à une très grande vigilance par surdiagnostic , surmédicalisation , favorisés par défections des liens sociaux ou familiaux mais  orienter vers un modèle de prévention alimentaire et phytothérapique protégeant les sénoirs.

ANTI-OXYDANTS et MALADIES NEURODEGENERATIVES 

Les ANTI-OXYDANTS ne sont pas une mode mais bien une réailité particulièrement marquée par le Curcuma,Dérivés de Soja,Resvesratrol et Epicathechine du Raisin,Omega 3,Centella,Bacopa,,Magnolia,Eleutherocoque,Huperzia,Thé vert,Mangue,Grenade,Goyave.Un récupélatif s’impose d’autant que Curcuma,Soja,Magnolia,Mangue ont ouvert la porte à de nouvelles compositions pharmacologiques actives dans l’Alzheimer et avec l’espérance de consolider les acquis.

Dans la revue Prescrire d’avril 2013,Tome 23,N°354,une analyse d’essais randomisés (1300 personnes)sur 5 Essais  pour polypes adénomateux  avec Vit.A,C,E,Sélénuim et neuf essais (140.000 personnes) avec  en plus Béta-carotène et Zinc pour prévention du cancer colique:pas d’effets de prévention et il est noté une augmentation des adénomes coliques sous Vitamine E et ou avec béta-carotène.Augmentation de la mortalité avec vit.A,E et Béta-Carotène.La conclusion ,pourtant mérite quelques correctifs”:Les “anti-oxydants”( ne désignant probablement que les éléments cités) n’ont pas de place en prévention des cancers colorectaux”QU’EN PREVENTION D’ AUTRES PROBLEMES DE SANTE” et cite leur  possible nocivité  dont celle de la Vitamine E.

S’il le problème colo-rectal semble bien documenté ,il apparait régulièrement des abus de prises de vitamines anti-oxydantes ou d’oligo-éléments avec un statut d’équilibre alimentaire normal,ce qu’il faudrait démontré. et défini dans des conditions  économiques réelles.Le régime crêtois devient une donnée historique.Les carences en Vitamine C(Scorbut),vitamine D(Défaut de croissance),Séléinum(Impact cardio-vasculaire sur le ratio d’infarctus du Myocarde en Chine) sont  historiquement connues.

Pour l’Alzheimer

En ce qui concerne l’Alzheimer ,les faits bénéfiques des anti-oxydatifs sont clairement établis.

Le Peptide Béta-Amyloïde et ses processus associés  au Cuivre contribue à l’élévation du phénomène oxydatif caractéristique de la maladie.

La Curcumine qui est devenu un partenaire curatif et préventif de l’Alzheimer agit sur la chélation du Fer et du Cuivre (Baum 2004).

Le lien d’un taux bas de VITAMINE A et présence des protéines amyloïdes de l’Alzheimer est établi.

Le Niveau bas des Caroténoides (apportés par fruits et  légumes)Vitamine E,C , ,GSH,Acide Folique et Vitamine C sont bas dans l’Alzheimer.La vitamine C a une action synergique avec la Vitamine E.

Par contre un apport important de vitamine E est peu probant dans l’Alzheimer

La Mangérine (Mangue)agit  sur le Zinc inducteur de mort cellulaire neuronale.

On ne peut donc pas en matière d’Alzheimer de limiter l’indispensable.Il faut définir ce qu’apporte l’alimentation dans les conditions basales et non idéailsées,le sénoir ou vieillard sont souvent isolés,désocialisés,voire abandonnés.il explique ainsi qu’un régime crëtois devient une rareté voire une utopie historique.La solitude engrendre surconsommation de sédatifs d’oû chutes et troubles de la mémoire voire psychiatarisation,l’usage de boissons alcoolisées n’est pas rare chez le sujet isolé ou aux conditions de vie précaires,d’oû Hypovitaminose B12, et Anémie Ferriprive Macrocytaire.,alimentation déséquilibrée avec déficit des groupes vitamines B1,B2,B5,B12.Cette litanie est le reflet vécu de l’écard intergénérationnel qui s’est progressivement aggravé au profit de l’individualisme hédonique.

L’apport d’Anti-Oxydants apparait évident chez le sénoir mais  sous surveillance médicale,la rêgle 5 fruits et légumes par jour apparait un voeux pieux en periode de précarisation. qui s’est généralisée.

PREVENTION ET ANTI-OXYDANTS

Bien qu’ils apparaissent des discordances d’écoles,il s’avère que les les polyphénols végétaux ont des propriétés anti-oxydantes et que depuis plus de 10 ans des preuves s’accumulent sur leur rôle neuroprotecteur ,et des études recherchent leurs fonction métaboliques réelles particulièrement ,études faires dans l’Alzheimer,Parkinson et Sclérose latérale amyotrophique.Les différents polyphénols et carotéonoïdes,Vitamine C et E ont des fonctions anti-oxydantes avec lesquels sont proposés des modèles de protection contre les maladies neurodégénératies survenant avec lle vieillisement,L’Alheimer étant conidéré comme une maladie majeure touchant le sujet après 65 ans,1300 nouveaux cas apparaissent pour 100.000 personnes chez les plus de 65 ans,le ratio doublant tous les 5 ans après cet age.

Cette Taupathie associe accumulation de protéines anormales (Tau)due aux dommages oydatifs,inflammation et accroissement du taux calcique intracellulaire. L’aggrégat intracellulaire de la protéine Tau due à une son hyperphophrilation et l’aggrégat extracellulaire des Peptide Béta-Amyloïdes A Beta-S sont les caratéristiques de l’Alzheimer.L’aggrégat des Protéines Tau anormales ,insolubles est cytotoxique,ainsi que  la production ,degradation et l’aggrégat de l’A Beta s  est également cytotoxique et est considéré comme le facteur initiateur de la maladie.On est donc en présence de dysfonction synaptique,mort des cellules neuronales,dépot extrat cellulaire des protéine ABeta-S (plaque sénile) et aggregation intra-cellulaire  neuro-fibrillaires avec précipitation-aggrégation  de la protéine Tau hyperphosphorylé.Il en résulte une perte massive du neurotransmetteur acétylcholine nécécessaire à la cognition et mémoire.

L’exictabilité toxique et le stress oxydatif induisant la dégénérescence passent par l’activation du phenome Stress-Kinases.Le cerveau est particilèrement sensible au stress oxydatif et requiert beaucoup d’oxygéne.Les A-Béta s ont un rôle dans les phénomène de réduction oygéno-oxydatif,avec une particulière affinité avec le Cuivre et Zinc,tout commme les precurceurs des protéines amyloïdes..Le lien avec le cuivre nécécssite des dérivés de l’histidine et tyrosine..Le cuivre peut induire une aggrégation significatice des ABeta-s.Les précurceurs des protéines Amyloïde (APP) et Abeta-S ont une forte activité de la réductase -Cuivre.Le cuivre associe à ABeta s et APP doit être considéré comme un élément  du stress oydatif caractéristique de l’Alzheimer.L’Abeta-s agit indirectement sur l’immunité.

Ce bref passage physio-pathologique permet de tempérer le caractère reductionnel émis sur l’usage des anti-oxydants,qui de toute façon est un des éléments fondamentaux de la prévention contre l’Alzheimer et il faut maintenir leurs usages qui interviennent et de plus en plus apparaissent  dans les publications et essais cliniques sur l’Alzheimer (voir bibio)

ANTI-OXYDANTS et NEUROPROTECTION

Les polyphénols groupant flavonoïdes,flavones,isoflavavone,flavanones,anthocyanides.il apparait immédiatement le rôle important des facteurs alimentaire (fruit :mange,goyave,raisin,chocolat,oeuf,Soja)

Les Falvonol:Quercétine,Cathéchine et

*surtout le RESVERATROL,(le Raisin)dans sa variété Trans (le paardoxe français)

*Quercétine:Pomme,Thé,Capre,Oignon

*Cathéchine:Epicathechine,Epicathechine-gallate,Epigallocathechine gallate

Le thé vert contient particulièrement Cathechine,EpigalloCathechine -3-Gallate.l’Epigallocatechine-3-gallate et Epigallocathéchine ont les plus fort potentienl anti-oxydant.

Le thé vert agit sur la beta-secrétase réduisant les protéines APP et A béta;S,sutrout  par la molécule Epigallocathéchine-3gallate  agit en atténuant l’effet de l’amyleogènèse et ABeta aggrégation. et réduction de la mort cellulaire.La même moécule et la peau de raisin agissent sur contre la neurotoxixité des  A.Beta.

Les cathéchine et épicathéchines des grains de raisins inversent l’aggrégation de la protéine Tau.Il a été montré une conjonction entre cuivre et polyphénols sur l’inibition de l’aggrégation A Beta et accroit les processus de reduction oxydatif.

Polyhénols Curcumine (Curcumine Longa) et Baïcaline (Scutellaria Baicalensis):Inhibition de l’aggrégation de ABeta et dommage oxydatif des radicaux sulfidryl  des cellules ,SH-SY-S5Y.

La Curcumine est anti-oxydante,anti-oxydatif,effets antiamyloïdes,inhibe l’aggrégation  neuro-fibrillaire Abeta intracellulaire,effet neuroprotecteur.

Principaux essais sur les Polyphenols.

*Phase 4:Effet diétiétiques dont Révesratrol  Sur MDI. Brain  In Mild Cognitive (Berlin/Dr A.Floel)

*Phase 3:Alzheimer et diétiétique.Dr M.Sano/ninaï School

*Etudes pilote  Resveratrol sur Alzheimer modéré à moyen/ Dr John Ringman

*Phase 2:Curcumine  et Akzheimer modéré à moyen/UCLA/ Dr John Rigman

*Curcumine ,efficacité ,dand l’Alzheimer;Dr F;Poncha

Il ne faut pas passer sous silence les Essais sur Centella,Bacopa,Mangiférine,Huperzia,Magnolia déjàs traiter dans le site et qui ouvrent la voie royale aux plantes dans l’élaboration d’un plan thérapeutique efficace dans l’Alzheimer qu’il faut finaliser et faire entrer dans les protocoles référencés.

La FDA (USA) autorise l’utilisation du Vizamyl (Futemetamol F18.injection) pour les PET SCAN des démences et Alzheimer.25 octobre 2013