La Mélatonine,Interdictions et Controverses.
2 Novembre 2015
Quelle Place lui réserver?
Depuis l’arrêté du 23 septembre 2011,la Mélatonine fait partie des substances vénéneuses définis pae l’article L.51132-6 du code la Santé Publique est soumis “aux conditions de la réglementation des substances vénéneuses,en particulier pour ce qui concerne les modalités de prescription et de modalités des produits en contenant”
D’après le Figaro du 27 mai 2014,la mélatonine depuis février 2014 ne devrait plus être délivrée que sur ordonnance.,donc sur prescription en pharmacie,selon l’avis du cabinet du ministère de la santé,qui a saisi la DGCRF pour des contrôles.
L’affaire a été porté en Conseil d’Etat par des firmes commerçialisant la mélatonine comme compléments alimentaires.L’Union Europénne également saisie sur 60 produits stipule que vitamines,minéraux et mélatonine au moins à O,5 mg par portion pouvait prétendre”contribuer à atténuer les effets du décalage horaire et réduire temps d’endormissement si elle contenait 1 mg par portion”.L’ANES par son directeur Adjoint Pr .G.Lasfargues,adopte le même position et note”que”la dose qui doit faire considérer la mélatonine comme médicament est de 2mg”
La juridiction administrative constatait qui’il ressort “notamment des extraits de la base nationale de pharmacovigilance produits par le ministre,que l’absorption de mélatonine peut aboutir à des effets indésirables graves”..Dans le même Journal Figaro du 27 mai 2014, il est rappelé qu’en 2011,le Ministère de la santé signalait des effets graves et la FDA (USA)signalait avec inquiétudes des effets cardio-vasculaires,oculaires,troubles de la régulation glycémique, troubles de la reproduction et sur le système nerveux central. Le Pr Yvan Touitou membre de l’Académie de Médecine et président honoraire de l’Académie de Pharmacie se veut rassurant,et évoque “que l’utilisation d’un médicament n’est jamais sans toxicité et soit soumis à contrôle”.Ce qui nous apparait la moindre des choses et une normalité de standardisation des Bénéfices-Risques..
.La question du contrôle de DGCCRF reste posée.Il est apparu que des produits n’ont pas de dosages concordants ,pouvant être multiplié de 3 à 10,Voire à 20mgr-50 mg pour les essais oncologiques.La tendance moyenne aux USA pour décalage horaire (Jet Lag) et troubles du sommeil varient de 0,3 mgr à 5 mg.
Il importe donc de connaitre les écueils ou bais d’études qui déterminent la justification ou non de la prise de Mélatonine,car pour l’essentiel son étude est bien celle des rythmes circardiens dont la portée n’est pas seulement le sommeil et jet lab mais aussi et surtout les recepteurs de la mélatonine:voies de signalisation et rôle dans les désordres mentaux et les maladies métaboliques.il ne faut pas donc s’étonner de la portée des possibles ou probables effets secondaires,justifiant son interdiction par exemple en Belgique en 2003
Les impacts et recherches sur la Mélatonine débouchent sur les incidences du Travail posté de nuit,le rythme scolaire des enfants,des mutations génétiques de géné codant pour un recepteur de la Mélatonine,faisant écirire pour” le Diabète 2,la Mélatonine remet les pendules à l’heure “(Bonnefond, Inserm/Nature Génétique 2012,44,297-301.),ou encore la Thérapie cellulaire de l’Insuffisance Rénale et Cardiaque avec pré-traitement par la Mélatonine(These de Céline MIAS 23 mars 2009).On est ici fort éloigné d’études sur le sommeil et Mélatonine dont les auteurs parlent de qualité subjective et la Mélatonine est considérée comme un anti-oxydant.
Les Impacts Pharmacologiques de la Mélatonine
La Mélatonine ou N-Acétyl-5méthoxytryptamine est synthéthisée à partir de la LTrypthophane en 5-hydroxytryptophane 5HTP et de la Sérotonine à la mélatonine.La mélatonine est une neuro-hormone essentiellement sécrétée par la glande pinéale ou épiphyse et en faible quantité par la rétine.Sa sécrétion est circadienne,augmente en fin de journée avant de se coucher,contribuant à l’endormissement.Pic de sécrétion entre 2 et 4 h du matin,puis la concentration baisse pour devenir faible au réveiL;Le rythme de sécrétion de la mélatonine est contrôlée par l’horloge interne hypothalamique composée de 2 noyaux suprachiasmiatiques.La lumière joue un rôle essentiel de la synchronisation de l’horloge biologique avec alternance jour-nuit.La lumière joue un rôle important dans les fonctions “non-visuelles” telle la synchronisation de l’horloge interne.Un nouveau type de cellule sensible à la lumière dans l’oeil,a été isolé ;photorecepteur appelé Mélanopsine..Sans ce photorecepteur,en laboratoire,les fonctions non-visuelles sont perturbées,sensible à la lumière bleue(.Centre de recherche du Cyclotron de Liège,Belgique,11 mars 2014),il est noté un effet-retard de la mélanospine connu sous le nom de “mémoire photique”
Pour Zeisberg ,essais pré-thérapeutiques de la Mélatonine sur le Rein ischémié 2008 et essai sur le Coeur ischémié 2007 ( thèse :Celine Mins 2009,)la Mélatonine diminue les atteintes cellulaires en diminuant le stress oxydatif et en stimulant la sécrétion de cytokines,procédure utilisée pour augmenter la survie,activité pro-angiogénique,mitogénique et efficacité des Cellules Souches Mesenchymateueses ou CSM. de la Mélatonine dans les organes défaillants(rein,coeur) stimulant les activités paracrines via l’augmentation des facteurs de croissance jouant un rôle dans la réparation tissulaire(HGf et b-FGF)
Il faut rappeler que la régulation circadienne de toutes les fonctions biologiques se fait par les messages entre les noyaux suprachiasmatiques et les différences structures de l’organisme,régions cérébrales (appétit,sommeil,température corporelle) et organes(diabéte,troubles gastro-intestinaux,,fertilité et troubles de grossesse, type fausses couches)et troubles mnésiques,cogntifs et dépressifs.Il apparait réducteur de limiter le rôle de la mélatonine à une régulation dite naturelle du sommeli ou à une régulation du jet lab à effet ressenti extremement variable.Il existe dans le Jet Lab une désynchronisation en cas de franchissement au minimum de 4 fuseaux horaires.il apparait un facteur important d’exposition soçiale et de la lumière.Les effets du Jet Lab sont fortement variables selon l’individu:difficulté d’endormissement,insomnie nocturne,réveil précoce,sommeil diurne,diarrhée ou constipation.L’apport de la Mélatonine a été apprement discuté au USA,car sans autorisation préalable près de 325 études furent pratiquées de 1987 à 1997.La plupart des méthodes proposées n’ont pas rencontrées unaminité et convergence,lumière et facteur soçial apparaissent comme les plus probables.
Les essais ne sont pas toujours statistiquement en phase,notamment dans ,le diabète,l’autisme ,démence,les procédures sur le sommeil font état selon certains auteurs d’une zone subjective sur laquelle nous reviendrons.
Fait important,l’horloge interne est resynchronisée en permanence sur un cycle de 24 h,avec plusieurs synchronisueurs dont le plus puissant est la lumière,peuvent jouer activité physique et température extérieure(Gronfier/Inserm/Decembre 2013).les essais montreront fatalement des variables selon l’individu et le facteur de synchronisation.
Enfin,l’abord de l’Horoge biologique a ouvert la porte a une révolution thérapeutique avec la chronobiologie surtout en cancérologie dans la leucémie.La prise des médicaments doit corespondre à moindre risque et efficacité.Exemple les corticoïdes le Matin,les AINS type Ketoproféne ou Indométacine moins toxique le Soir.Applications de chronothérapie en cancérologie:applications du projet TEMPO ,Françis Levi (Hopital Paul Brousse/Villejuif)
Enfin,même si les troubles circardiens du sommeil ont différentes origines selon les individus,les différences de phase de synchronisation pourrait avoir une base génétique,une désynchronisation de l’horloge pourrait être favorisée par des maladies type dépression,anxiété,cancer,les travail postés de nuit au-delà de 5 ans montrerait un risque accru de cancer:Cohorte Cécile ave augmentation de 30 % de risque de cancer(CIRC) et raport du Service de la Société française de médecine de travail(mai 2012),mais les mécanismes ne sont pas encore résolus(voir études sur cancer du sein/Inserm/Levy 8.12 .2009)
Les Sources Naturelles de la Mélatonine
a)Alimentation riche en TRYPTOPHANE
Persil,Graines de Couurge,Fromage,Soja,Lait,Morue,Parmesan
b)Alimentation fournissant de la SEROTONINE
Banane,Lait,Riz,Maïs,Oméga 6,flocon d ‘Avoine;Noisette,Noix
Les Plantes Renforçant l’Effet de la Mélatonine
Passiflore,Aubépine,Camomille,Mélisse,Withania
Les Essais cliniques et voie d’orientations
Les rythmes circadiens varient de 23 H-30 à 24H-30.L’horologe circadienne est plus rapide chez la femme que chez l’homme,en règle 6mn,les femmes se réveillent plus tôt.Gronfier PNAS 11 mai 2011.
Pour l’essentiel les voies d’applications sont basées sur les recepteurs de la mélatonine:voie de signalisation et rôle dans les désordres mentaux et les malaties métaboliques.Les recepteurs de la Mélatonine MTR font partie des familles couplées aux protéines G,RCPG,recepteurs impliqués dans la plupart des processus physiologiques,leur dysfontionnement ou par leur absence causes de maladies.La majorité des médicaments ciblent les protéines RCPG.Chez l’homme trois recepteurs ,les recepteurs MTR,MT1,MT2,et GPR50 ont été clonés.La mélatonine cible les recepteurs MT1 et MT2,le recepteur RCPG est insensible.Les recherches actuelles suggérent un rôle clé des MTR dans certaines dépressions.le Géne GPR50 est assoçié au désordre affectif saisonnier(SAD)
De méme pour le Diabète 2 est assoocié à 40 polymorphismes nucléotides SNP,situé sur l’unique intron du géne MTNR1B qui code le recepteur MT2 de la Mélatonine regulant rythmes circadiens et saisonniers et physiologie rétienne.D’après Inserm Hopital Cochin /Dr Delagrange,Dr Krebs.2012
Il apparait donc extrêment difficile de faire le partage entre action effective clinique de la mélatonine et des recepteurs MTR de la Mélatonine,le sommeil pourrait représenter l’archétype thérapeutique,en fait les essais en neurologie sont plus que mesurés.pourtant la mélatonine est représentée comme anti-oxydante,anti-inflammatoire,modulant le système immuninaire et agissant sur la plasticité synaptique.
1)La Mélatonine dans l’Autisme,type ASD,Autism Spectrum Disorder
Selon l’hypothèse de Chamberlain et Herman concernant lien du developpement de l’ASD et Mélatonine
ASD=Austisme de l’enfant comportant des anomalies des interactions soçiales,communication,défauts des centres d’Intêret.Par Rossignol et Frye 19 avril 2011 In Developpement Medecine and Child Neurology Vol 54.Sept.2011.L’ASD comporte également de façon variable de troubles chromosomiques,variations structurelles ou CNV (délétion,dulpicata,translocation,inversion) qui peuvent toucher ainsi sur 427 ASD 227 enfants.(40%) d’après AmJour.Humam Genetic 8 fevrier 2008
L’étude de Rossignol et Frye se base sur 9 études comportant:4 etudes avec troubles circadiens de la Mélatonine.7 études avec des taux bas,5 études avec troubles génétiques,6 etudes avec troubles du comportement et mélatonine;18 études ASD avec troubles du sommeil:durée du sommeil,latence pour s’endormir,réveil nocturne
Globalement les chiffres retenus:
Durée du sommeil:plus 73 mn comparé à un traitement classique et 43 mn comparé à un placebo
Latence d”endormissement:66 mn comparé au traitement classique et 39 mn avec le placebo,mais n’intervient pas sur le réveil nocturne.
Quels sont les anomalies rencontrées avec le Trouble du Sommeil
*Troubles du developpement: 40 à 70%
*Troubles Gastro-intestinaux
*Précarisation
Bien qu’interessante cette étude n’est pas homomogéne,surtout que les troubles chromosomiques peuvent approcher 40 %. et les éléments de prise en charge n’apparaissent pas d’autant plus que troubles du sommeil,ASD et précarisation apparaissent comme un facteur culturel déterminant.
2)Mélatonine et Prématurité
Cette précarisation cérébrale apparait également chez le nouveau- né justifiant une protection cérébrale.Il a été démontré le rôle protecteur de la mélatonine,comme stimulant de la plasticité cérébrale et en particulier en cas de prématurité,limitant les lésions cérébrales.Dr Pierre Gressens.Inserm;Hopital Robert Débré.PARIS et King’s College à Londres.13 mai 2011
3)Sommeil et Mélatonine
- Ferriacioli-Oda,Qawasmi,Bloch/PloS One (5)PMID23641085/4 juin 2013
Métaanalyses sur 1683 patients avec troubles primaires du sommeil.
Mélatonine de 0,5 à 5 mg sur 182 jours,99 esais.
*Temps de latence pour dormir:7 mn,06
*Durée du Sommeil:plus 8,25 mn en plus
*Qualité du sommeil.Subjective estimé à 22%.
- Etudes de Brezinski,Wurtman ,Ben-Shushan/Sleep Med Rev.2005.09/41-50
Sur 17 études (283 sujets).métanalyse de 1980-2003
*Reduction du temps de latence de 3 mn
*Accroit l’efficacité du sommeil multiplié par 2,27
*sur 17 études 15 n’ont pas de maladie intercurrente:durée globale de sommeil plus 13,7 mn,efficacité du sommeil 3,18 %
- la Mélatonine et Troubles du Sommeli:Pas mieux qu’un placebo à court terme.Revue Prescrire 15 aout 2006/26-274-5626/
- La melatonine et sommeil(sur la base des recommandations de la commission européenne du 12Aout 2013):pas plus efficace qu’un placebo mais danger de surdosage avec une forme à libération prolongée/Revue Prescrire. Juillet 2014,Tome.34.N° 369;page 510
D’apès la métaanalyse de Busceni.in BMJ 2006/332/385-388
Bien que les gains en sommeil soit objectivement court,l’expérimentation dans l’autisme ASD, sujet à variations permet de replacer la Mélatonine dans un véritable contexte neurométabolique sans qu’une conclusion soit formalisée. et ainsi que son mode d’action.Chez le sujet sain apparait un facteur subjectif qui justifierait une reconduite d’études randomisées.
4)Mélatonine et Démence
Il faut d’emblée dire la Mélatonine dans la démence n’a pas l’intêrêt que des auteurs escomptaient
.Métaanlyse in Int.Jour.GeriatrPsychiat.2014 /Al-AAma,Brymer,Gutman,Woolmore
Jansen,Slyn,Forbes,Duncan,Morgan,Malouf Melatonine for the traitement of dementia Cochrane data Base 2011 Issue 3.Début étude 29 juin 2009 sur Medline,Cochrane Database,Embase,CINAHL,LiLACI.
Divers études sont citées:
*Asayama: 2003 20 patients,Mélatonine 3 mg sur 4 semaines
*Gherman:2009 41 patients Mélatonine 8,5 mg et 1,5 à 10 mg
*Riemersma et Van der Lik:91 patients mélatonine 2,5 mg ,3 semaines
*Serfaty :2002:25 patients Mélatonine:6 mg 2 semaines
*Singer:2003,151 patients Mélatonine 2,5 mg et 10 mg,7 semaines
La métanalyse prend en compte troubles du comportement,cognitifs,humeurs sans tenir compte du stade la maladie
5 études ont été retenues par leurs critères,3 exclues.
Scores d’Evaluation MMSE et ADAS,scores sur évolution des échelles:
*NPI:sur 7 semaines avec 3,5 mg de Mélatonine
*ADAS non Cognitif :Sur 4 semaines avec 3mg de Mélatonine
Résultats:
+++A 2,5 mg pendant un an aggravation de l’humeur
+++Comportement,Humeur et Activités journalières :pas d’impact significatif
+++Etudes Versus Placebo:MMSE et ADAS:Négatif
La Mélatonine n’a donc pas sa place dans le traitement de la démence.Sur le même principe des essais ont été pratiquées avec la luxthérapie
5)Maladies et Travail de Nuit et Mélatonine
Problème déjà évoqué,le rythme circadrien étant perturbé,maladies cardiaques,cancers,et maladies métaboliques sont évoquées
A)Le Cancer du Sein:
Dans les pays de l’Ouest 15 à 20 % des femmes ont un travail posté de nuit.La possibilté d’induction de cancer a été émise par l’IARC(2007),étude faite par WU Christine en 2013.L’étude a montré un risque possible mais les statistisques sont hétérogénes et sujettes à grande variabilité.
B)Le Diabète
Apparition de diabète tardif chez les travailleurs de nuit.Les personnes présentant une mutation du géne codant pour le recepteur MT2 ont un risque 6 fois supérieur à developper un diabète.D’oû études dirigées sur une action des recepteurs MT 2,et revoir les rythmes veille -sommeil,circadien,modulation horaire de l’alimentation.Bonnefonds Nature Genetics 2012/44;297-301
C)Les Génes de l’Horloge Circadienne et Anxiété
Génes déficient cryptochrome 1 et 2 entrainent altérations comportementales dont l’anxiété.Horloge biologique perturbée..CR1 Inserm/ CNRS/Univers.Montpellier.Emmanuel Valjent 08.11.2013
6)Jet Lab et Melatonine
Touche 50 % des personnes.BMJ 326-296-53/2003 Herxheimer,Waterhouse
Mélatonine dosée à 2 -5mg à l’arrivée pendant 2 à 4 jours,avec prévention exercices,soçialisation.
7)Prévention de l’Hypertension Artérielle Nocturne
Métaanalyse de 7 essais,271 participants.Baisse significative de la tension avec la mélatonine,mais sa libération rapide limite ses effets dans le temps.Etudes à suivre
Crossman;Laudon,Zisapel /Vascular Health and Risk Management Septembre 2011,Vol 2011;577-584
8)Cancers et Mélatonine
Naturellement son application si elle est renouvellée et justifiée est STRICTEMENT D’OBEDIENCE MEDICALE.La NIH cite des doses de 10 à 50 mg pour les tumeurs solides,en combinaisons avec chimiothérapie et radiothérapie,il est cité le cancer de la prostate par Le AACR Prostate Cancer Aux USA le 2 janvier 2014 : 111 cas avec des régressions voisinant 75 %. A confirmer et surtout propos médical,ne pas intervenir sans avis médical
Contre-indications de Principes
1)Grossesse
2)Enfant par précaution surtout pendant le flux hormonal de l’adolescence
3)Hypertension artérielle traitée:Nifedipine,Verapamil
4)Diabète traité:insuline,glimépiride,glipirizide,dérivé glitazone
5)Dépression
ASSOCIATIONS MEDICAMENTEUSES A EVITER
1)Antidéprésseur, dérivés benzodiazépininiques,hypnotique type zolpidem
2)Contraceptif
3)Caféine
4)Derivé antidépresseur IRSS
5)Immunodépresseurs:Anti-viraux,corticoïdes
6)Anti-coagulant et anti-aggrégat plaquettaire
Si il existe des réticences pour libérer la Mélatonine,on doit évidemment exposer les bénéfices-risques mais ses actions n”étant pas toujours éclairçies,et en particulier,sur les recepteurs MT spécifiques de la mélatonine,intervenant sur les maladies vasculaires,métaboliques,neurologiques et oncologiques,il apparait raisonnable de temporiser et d’élargir et randomiser des études sur un des grands régulateurs de l’horlorge biologique interne:la mélatonine.
PRINCIPES DE PRECAUTION en 2018
Selon l’avis de sécurité sanitaire alimentaire ,travail,environnemental lié à la consommation de mélatonine par ANSES du 23 fevrier 2018,consulté le 5 novembre 2018
200 cas d’effets indésirables :susceptibles d’être lié à la prise de mélatonine de 1985 à 2016:
*Troubles Neurologiques :43%:
syncopes,somnolences,cépalées,convulsions,surtout par interactions médicamenteuses ou effets antagonistes
*Troubles Psychiques 24%
Anxiété,Dépression
*Troubles Cutanées 19%
Rash,Eruptions maculopapuleuses
*Troubles Digestifs 19%
Pancréatites,vomissement,constipation
*Il a été noté surtout accidents neurologiques et tachycardies en cas de surconsommation de 10mg à 12 mg/j
* Contaminants suspects type tryptophane induisant un effet serotinergique (Revue Prescrire 2018 N°38)
- A eviter chez la femme enceinte sur la base d’anomalies expérimentales pendant gestations animales :osseuse et retard de croissance,perte embryonnaire,voire altération comportementale