Alzheimer,Tournant Therapeutique en 2020 ?

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7 Decembre 2020

L’Alzheimer ,maladie neuro-dégénérative en expansion,a fait surgir de nouvelles initiatives thérapeutiques ,malgré la pandémie COVID -19  pourvoyeuse de peur ancestrale emprisonnant les esprits et les médias,initiatives qui été évoqué dans un théme precedent l’ANTIA.(30 /09/ 2020)..

Il est apparu opportun de faire le point sur les moyens mis à dispositions pour l’Alzheimer, médicaments et plantes comprises  en 2020,leur légitimité ,concepts étiologiques ,méthodologie alimentaire et environnement permettant de combler le vide provoqué par le déremboursement de Quatre médicaments,et laissant la porte ouverte aux corrections et ajustements de ces nouvelles procédures,parfois pouvant être contestées.

La maladie d’ALZHEIMER est par essence la representation futuriste negative de l’homme vieillisant non liée au hazard,bien sur  cascade proteique avec ABeta Amyloides et Proteine Tau mais ces erreurs biologiques  en partie intelligibles,passant par une thérapeutique agissant pharmacologiquement sur ce conglomerat  toxique.En fait,même si ce cheminement est légitime ,il ne presage en rien sur ce que sera l’homme vieilllissant que la  soçiété  hedoniste parque dans des lieux de vie de n’ importe  quel nom,à l’abri des regards et du brouhaha sociétal,déjà c’est établi une rupture generationnel que la pandemie Covid 19 a  permis de réveler fortement.

En effet ,cette maladie dégenérative pose toujours les mêmes  problémes:

Vieillissement Reponse mal adaptée au Stress,son genome s’adapte et se modifie aux attaques successives de cette inadéquation.Cette reponse sera abordée  en insistant sur les processus essentiels.il va de soit que l’abord biochimique est un veritable chemin ce Croix non initiatique : echanges d’une cellule vieillisante perdant son autonomie energetique,perte d’equilibre alimentaire,la modification  de son ADN resultat des insuffisances  d’apport, mode vasculaire dégradé, modification  de son ADN non reparé et entrainant des reponses aberrantes,EPIGENICITE ,Génomme et Environnement ,Son influence, MUTATION  dans les genes  APP,PSENI,PSEN2 accroissant la production de ABeta production et son aggregation et les Alzheimers precoces sporadiques imposant une therapeutique d’urgence.La reponse à l’Alzheimer est une reponse  à toute vie,Philosophiquement et Anthtropologiquement la reponse à l’Alzheimer sera  la reponse de la survie de l’espéce humaine

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L’accessibilité aux désequilibres d’échanges cellulaires,enzymatiques,immunitaire,anti-inflammatoire de la génése de la maladie d’Alzheimer ne va pas de soit,si élégante soit-elle,necessitant  preuves cellulaires   generales et specifiques à la neurodégenération in vitro,concordance experimentale  du modéle-Induit Alzheimer,concordance des tests neurobiologiques et marqueurs significatifs ,signes pré-cliniques annonçant les premiers signes cognitifs  type MCI en écartant sénéscence precoce,avant que les signes typiques s’installent,voire une forme sporadique  trompeuse.Les tests nombreux tentent d’installer un traitement consensuel de la forme MCI oû apparaitrons  majoritairement,cause environnementale,epigenique et le rôle primordial de la protection de l’ADN que l’alimentation peut apporter.Ce n’est que par un travail polyvalent multidisciplinaire que viendra une solution médico-soçiale .Actuellement,il importe de suivre le mecanisme cellulaire et sauvegarder composants et plantes apportant une réponse  réunissant tous les critéres requis.

 

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L’Aducanumab,un nouvel espoir

L’Aducanumab,anti-corps annoncé le 22 X 2019,par les  laboratoires Biogen et Eisai,et autorisé sur la marché par la FDA le 4 X1 2020

Le Pr Dubois (Neurologue à l’Hopital Pitié-Salpétrière-) le 11 septembre 2020,parle d’une avancée majeure,non seulement ameloiration cognitive si donné tôt :10mg/kg en intraveineuse,600-750mg/mois;et correction de la concentration proteique amyloides sur les neurones et empéche l’envahissemant de la protéine Tau.

Etudes EMERGE et ENGAGE .Deux Phases Phase 3 .Clinic trial.4-7 décembre 2019/San Diego/Budd-Haeberlein,Von Hein,Tian,Chalkias,Muralidharan

On retrouve  le resumé des RTC dans BMC Tolar et Alzheimer Research  and Therapy,2020,12,95/Tolar,Abushakra,Porsteinsson,Sabbagh, Protocoles de Quatre nouveaux Amyloides :Aducanumab,Gantenerunab,BAN2401 et ALZ-801

Aducanumab et BAN2401 montrent une significative efficacité en termes cliniques et biomarqueurs

Gentenerunab agit uniquement sur les biomarqueurs,et pas cliniquement

ALZ-801 effets cliniques signigficatifs sur les populations à haut risque  homozygotes ,le E 4 alléle du gene apolipoproteine E (APOE4) et à préservation dose-dépendante du volume hippocampique

Incidents 20% céphalées avec Aducanumab

 

 

 

Mecanismes du Stress et  Epigeniques Genetiques , Dommages de l’ADN dans L’Alzheimer

Le VIEILLISSEMENT une REPONSE AU STRESS

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D’aprés  Molecular Cell 40,Octobre 22,2010:The Aging Stress Response/Haigis,Yankner

Il est acquis que la neurodégénéresence n’est pas hereditaire (O,1%),mais survenant lors   vieillissement,oû elle intervient comme un reponse au stress ,le ratio du vieillissement  et l’apparition de pathologies est modulée par la reponse au stress et voies de réparations qui graduellement déclinent,incluant Proteiostase et Dommage de l’ADN  réabilitées et metabolisme respiratoire mitochondrial .ce turn -over est possible par  la haute conservation  des informations cellulaires conservés par Insuline-/IGF-1 et;TOR,Sirtuine .La coordination de ces signaux  maintient l’  homeostasie organique et cellulaire face aux perturbations extérieures ,changement alimentaire,température,niveau d’oxygenation ,et perturnations internes telles modifications protéiques,et dommage ADN

Plus la zone critique des  reponses aux  systemes au stress sont difficiles plus la pathologie s’exprime permettant d’annoncer un traitement(Bishop 2010/Yankner 2008)

 

Alimentation:

Plus  riche en calories ,plus vieillissement accru,racourcie la vie .Role Pivot dans

maladies du vieillissement,diabéte,syndrôme metabolique,cancer et maladies neurodégéneratives. Par contre si nutritions modulées avec moderation

calorique diminution ou ralentissement du délais d’apparition notamment diabete,cancer,Alzheimer (Confort 1963/Haigis,Sinclair 2010/Mc Cay 1989/Weindruch,Walford 1988:).

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Insuline/IGF-1

Energie calorique régulée par Insuline/IGF-1,Sirtuins,TOR et AMPK (Kenyon

2010)et contrôle transcription des genes de reponse au Stress  (Stress cellulaires:Bonkowski-2009)

Module signaux  sur precursseur proteique amyloide -(APP)

 

 

 

 

Sirtuins

Conservent hautement Famille de Proteines connectée à la regulation  de l’age et des phenotypes liés à l’age (Haigis,Sinclair 2010).regulation de l’ADN  desacetylase ou ADP-ribosyltransferase(Shwer,Verdin 2008),regulation de la resistance au Stress et réparation de l’ADN,Mitochondrie,qualité proteine et survie cellulaire ((Haigis/Sinclair 2010)

 

 

 

AMPK

Activé si AMP cellulaire élevé ou ATP bas,regule energie cellulaire(Nisson 2006,Osler,Zierath 2008)

En relation avec  désordres metaboliques du vieillissement:syndrome

metabolique et resistance insuline

 

mTOR

Liié avec regulation de la vie facteurs de croissance et alimentaires ,division cellulaire (Cunningham 2007).Modulation synthése proteique et autophagie(Medvedk 2007/Steffen 2008)

 

 

Autophagie cellulaire

Liée avec le statut alimentaire cellulaires et impact du metabolisme et reponse au stress (Kroemer 2010)

Declin avec l’age,contribue au dysfontionnement organique et dommages ADN

(Cuervo 2010)

Autophagie=neurones postmitotiques  contribue à la formation d’autophagosome en mediation avec IIIP13K complexes:beclin -1,decroit le niveau de vieillissement cerebral (Shibata 2006)et tombe plus tard dans l’Alzheimer precoce,Vps15,Vps34 .L’accumulation d’Autophagosome  contribue directement à la neurodégénérescence ,à partir de proteines cytotoxiques  comme Proteines A-beta 42

 

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Quelques Nouveautés d’Aprés la 26 eme Année GP24,Conferences Medicinales

cliniques 16 juin 2019:

1)Zipfd,Lalut,Giovanici,Suzanne and co .

Considération d’altération de la proteine precursseur  de la Beta -Amyloide (AFP) resultat de l’accumulation de ABeta,et composants Proeolytiques contribuant à normaliser Alpha-Beta-Gamma Secretase aprés la cascade amyloide.Il a ete montré une autre procédure médiatrice APP ,par un nouvel enzyme AD,membrane 5 Matrix Metallo-proteine (MTT-MMp),pouvant procéder à la promotion APPP et accumulation CTFB ,donc inflammation,promesone (Baranger 2011),cependant MT5-MMP peut scinder le flux APPP et assimiler le site Beta Secrétase.et les fragments A-Béta deviennent synatotoxiques (Willem 2015)

 

2)Pachan-Angona ,Ismaili

Dans le contexte AD programme ,les LIGNANDS à multiples cibles MTDL sont capables d’efficacité :anti-cholinergique,anti-aggregat plaquettaire, A-Beta,Chelateurs Métaux,Inhibition du pouvoir  Beta -Secretase et Monooxydase.

et comme la  modulation des recepteurs Sigma et Serotonine;donc nouvel hybride MDLT composé N-Benzylpipeitine,inhibiteur ChE,Mélatonine,anti-

oxydant et sauvegarde des radicaux libres,et chromone anti-oxydant et inhibiteur MAO.

 

Gao,Fu,Zhan,Wang,Guo janvier 2018,

ont isolé 21 polysaccharides dans 15 plantes ,polysaccharrides réunissant composants phenoliques ,flavonoiques et tannins  qui sont neuroprotecteurs ,promotionnent  la liberation de NO via NFkB,/PI3K,/Akt/MAPK,/Nrf2,/HO1,ils ont des propriétés Acétylcholinesterase ACHe et Butylcholinistérase BuSHe

 

Les Action protectrices Neurovasculaires

 

Fevrier 2017/Liu,Tang,Schao

Catalpol et Puearine via la voie P13K/AkT protégent les vaisseaux sanguins cérébraux contre ischemie par anti-apopotose par les cellules endotheliales

 

Mars 2020/Wang,Yao,Liu,Takagi

Le Ligusticum  Chuanxiang protege contre l’ischemie cérébrale

 

Mars 2019:Cheng,Zhang,Ling,Zhu

Gingenosides du  Panax gingseng protége contre l’ischémie cerebrale.

 

Mars 2019 Muhamad,Ikram,Ullah,Reham

Hesperidine (  Flavonoides des Citrus) attenue inflammation induite par peroxydation lipidique,Apoptose et rememorisation par modulation de TLP4,/NF-kB

 

 

 

Difficultés Majeures pour aborder la Dysregulation et Neurodegenerescence

 

L’Abord du concept de la Reponse Au Stress n’est qu’un partie de la reponse à l’Alzheimer,sans entrer dans la cascade Amyloides faisant le lit de la maladie,

Cette maladie contribue à son concept d’inexorabilité qu’il fait combattre par

l’exclusion d’un environnement néfaste avant tout alimentaire ,herbicides ou insecticides intervenant sur la pathogenése induite,et eliminer les causes evitables que sont :

Alcool,Tabac,Hypertension,Angor,Obesite ,Sedentarite,Diabéte,Dyslipidemie,sans oublier l’art de vivre,l’urbanisme facteur qui prend de plus en plus d’ampleur.

il faut  aborder les  concepts  suivants que l’on peut ignorer ou negliger:

 

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a)EPIGENETIQUE :Comment l’Environnement influence nos Genes

Encyclopedie de l’Environnement

D’aprés Drouet Emmanuel Pr /UMR5075 CNRS  UGA CEA Grenoble/30./10./2019

Notre environnement influence notre genome à l’aide de modifications Epigeniques

Les genes apprennent la complexité des voies conduisant à la santé physique et comportement;L’alimentation,les maladies ,les medicaments , les toxines,l’anxiété,et stress,et l’art de vivre,conditionnent ou modifient les cellules et leur ADN,qu’il soit monozygote ou  de type pair ( jumeau),ont peut trouver de grandes différences ,que se soit en poids ou equilibre mental

On sait que les genes se désactivent  ou non par des modifications chimiques alors que la sequence de l’ADN  ne change pas.Les modifications par methylation de l’ADN et Modification  de l’Histone avec son ADN forme la chromatine, ces modifications sont appelées Marques Epigeniques nommées Epigenome;

Les modifications épigeniques sont induites par l’environnement dans un vaste champ d’action,la cellule recoit constamment toutes sortes de signaux (Tabac,Alimentation,Stress)l’informant de l’état de son  environnement que  les genes peuvent  suivre constamment mais sans variation de leur sequences.le phenomene peut etre transitoire ou permanent ce qui alors modifient son apparence;Comme la mutation genetique ces variations soumises à un stimuli

permanent ,le phenomene subit par l’épigegénie fait changer le gene ,les  genes ne represente  plus un heritage de la naissance ,sans toucher au phenotype .

`L’echelle de valeur de l’Epigenie peut changer par regulation de structure insérée dans l’ADN,parfois fort éloigné ,mais mobilité des génes,les MicroRNAs (miRNAs) interférent dans les Eukariotes:Elimination de la methylation,assemblage de la chromatine,suppression de la formation protéique activés par les reponses immédiates au Stress.plus le messager RNAs est petit plus les miRNAs prévient des messages en neutralisant ou les detruisant.

l’héritage epigenique peut être catastrophique notamment lors de grand desordre alimentaire (precarisation,guerre)subi par le foetus pendant la grossesse.L’organisme parvient à se prémunir de cette deviance  par le supplementation constante de groupes methyl venant de l’alimentation et  d’aminoacides apportés par l’alimentation et vitamines (tels methionine,betaine,choline),mais aussi apporté par l’acide Folique.cette methylation necessite Facteur de croissance,IGF-2(Facteur 2 de croissance insuline-like),Zinc et Vitamine B12.

 

 

b)EPIGENETIQUE :La modulation du  genome et son environnnent

Encyclopédie de l’Environnement

D’aprés Khochbin Saadi/ Directeur CNRS,Institut Albert Bonniot/Université Grenoble/23 /06/2020

Les Mecanismes EPIGENIQUES autorise le genome à moduler son fonctionnement sans modifier l’information contenue dans les génes eux-mêmes

Ces mecanismes peuvent expliquer l’impact de l’environnement sur la fonction cellulaire et de mieux  comprendre  les maladies permettant une approche therapeutique inovatrice

Les organismes vivants sont habilités à se reproduire ,par transmission de toutes les informations nécessaires à la vie.Contenues dans le genome,le materiel genetique de l’organisme vivant,cette information génétique est un  encodage proteique,le plus souvent correspondant à l’ADN .toutefois chez les rétrovirus type HIV ,le materiel genetique est de l’ARN.Suite à la reproduction le genome  hérité des parents directs forme un nouvel organisme;et cette information heritée est stable.il peut toutefois changer selon la procedure suivie d’altération et selection randomisée génétique sur une grande echelle ou non aboutie.Ces changements ont une action coordonnée,mais peuvent s’adapter lors du changement constant de l’environnement,et s’exprimer dans le temps et l’espace.Ainsi on peut dire que pour les chromosomes du géne , organisation et modification epigenique;le genome est organisé dans une structure,appelée la Chromatine:Elle inclut ADN interagissant avec des proteines,Histones;quatre Histones forme l’unité basique de la chromatine:le Nucleosome.interagissant entre eux les nucleones forme  un collier en chaine.ADN (Structure de base  de chromatine et Histone(rôle important dans le stokage de l’ADN) modifié créent une molecule marquante de la partie integrale de l’epigenome (Science Diagram adaptée 2012)

Information Non-Genétique

La nature et degré de stockage de genes déterminent leur habilité de s’exprimer ou reduit au silence.Les modifications chimiques de ces histones et leur nature

transporte l’information,suit le tempo,qui modifient l’expression sous entendu ou exprimé du gene..Ces modifications chimiques sont reversibles grace à des enzymes spécifiques,ces modifications sont considérées comme des marqueurs moleculaires,reconnu par le mecanisme d’acces aux génes .Une Série des d’instructions gardent l’ADN porté dans les histones et sont non acessibles.

Epigenome et Stabilité de la fonction du Genome

Toutes les modifications participent à la regulation des cellules genetiques qui correspond à une part significative de l’information epigenique portée par la cellule.L’Epigenome participe à la définition de l’identité cellulaire assurant l’expresion specifique des génes et dans les différents tissus qui la constituent

C’est donc une sécurité importante du systeme ,l’identité de chaque cellule depend d’eux et leur propre fonctionnement.

 

 

c)Contributions des DOMMAGES de l’ADN dans L’Alzheimer

 

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Les mutations des genes APP,PSEN1,PSEN2  accroissent la production et aggregation de la proteine A-Beta,considéré comme la cause precoce ou familiale de l’Alzheimer.Mais dans la majorité des cas le facteur risque important est l’AGE.:en particulier l’Alzheimer Sporadique (LOAD).Dans un large pourcentage l’accumulation de dommages de l’ADN est le facteur le plus important ,significatif dans le cerveau de l’Alzheimer.

Genetiquement ,les dommages de l’ADN  resultent des  mutations dans BRAC1 et autres dommages,anormalité dans la réparation de l’ADN facilitant la pathogenése de la maladie.

L’assoçiation age et dommage de l’ADN est établi dans l’Alzheimer.Le réagencement du genome et rupture complete d’un brin d’ADN s’accroient avec l’age dans les cellules humaines senescentes (Sedelnikova,Horikawa,Zimonjic,Popescu,Bonner,Nazrret 2004

<<<Lien entre Rupture d’un Brin d ‘ADN et Alzheimer

L’élévation en Gamma-H2AX ,marqueur de rupture d’un brin d’ADN,sont détectés sur les Brins 11 et 13 des astrocytes de l’Hippocampe et Cortex cérébral.Sur deux cohortes indépendantes  les lésions 13 et 23 signifient  que GAMMAH2AX ont été montré precocemment dans les Astrocytes et Neurones  dans l’Hippocampe et Cortex Frontal du cerveau atteint d’Alzheimer .Ils s’accroissent dans le cerveau sous MCI (Shanbhag,Evans,Mao,Nana,Seeley,Adame,Rissman,Masliah,Mucke .Acta Neuropath..2019)et stade pré-clinique d’Alzheimer.(Kirowa,Bays ,Lagalwar Biomed Res Int 2015/Korolev,Symonds,Boroki Plos One 2016),suggérant le role important de la rupture complete d’un brin d’ADN (DSB) dans la pathogénése de l’Alzheimer.Cependant ,il a été trouvé que c’était  le niveau de  rupture complete ou incomplete d’un brin d’ADN  qui conditionnent son état de concentration  de l’hippocampe du cerveau d’Alzheimer.La rupture complete et incomplete de l’ADN conditionnent les réactions oxydatives ,source majeure des dommages ADN du cerveau d’Alzheimer.(Canugovi,Misiak,Ferarelli,Croteau,Bohr /DNA Repair 2013).La lésion prédominante de l’ADN est causé par les réactions oxydatives ROS de 8-hydroxyguanine (8-OHG),8-hydroxy-2-deoxygunosine (8-OHdG),principal marqueur de l’oxydation ADN.:Bradley-Withman,Timmons and co 2014/Wang,Markesbery,Lovel 2006/Lovel,Soman,Bradley 2011/Mckinnon,Genes  Dev 2017.

<<<<Assoçiation entre Recombinaison homologue (HR) et Alzheimer

La kinase Apicale (ATM)a un rôle de mediation dans la reparation de la rupture

du brin d’ADN  par HR   .Il est acquis que HR a un rôle important  de reparation des Brins d’ADN  chez neurones post-synaptiques.  Zhou,Elledge .Reponse aux dommages ADN .2000/Shen,Chen,Li,Kofler,Herrup Neurones vulnerables dans l’Alzheimer  reduits par signal ATM.2016.

Le BRCA1 (Proteine  susceptible de cancer du sein type 1)joue un rôle important dans la reparation du brin d’ADN (DSB) utilisant le processus HR et recrutements de BRCA1 des cellules désignées HR(Ceccaldi,Rondicelli,D’Andrea :Choix de  Reparation du Brin d’ADN 2016/ATM et ADN JinOh 2019/Wezy,Szybinska,Wojsat,Szzerba and co  Presiline affectée induit les bases de l’Alzheimer  des cellules neuronales  polyvalentes  .2018

<<<BRCA1 dysfonctionnel en respectant la reparation de DSB(Brin ADN Brisé)Mano,Nagato,Nonaka,Tarutani and co 2017/Yu ,Harrisson 2018

Role de FE65 proteine adaptatrice avec enrichissement du cerveau .Guenette,Chang,Hiesberger and co  2006 Rôle du Precurseur amyloide FE65./Kesavapany,Banner,Lauand co 2002

La baisse de la regulation de NHEJ regulateur à l’accumulation de DSB(Brin ADN)Trenner,Sartori  2019

Inhibtion de l’Acticvation ERK relance la double cassure du brin d’ADN via la fin NonHomogenéité de recombinaison joignant l’activation de ADN-PK-cs/Wei,Yan,Tang,Lin,He,Xie,Tao Wang 2013

<<<Role Essentiel de POL-Béta reduisant le niveau de tous les tissus cerveau ,foie,rein/Weissam,Sorensen,de Souza-Pinto  and co 2007/Canugovi,Shamanna,croteau ,Bohr 2014

Role de POL-Béta contre vieillissement,sa reduction entraine la synthése dépendante conduisant à MCI et Alzheimer.Ahmed,Smoczer,Bartsocas 2018,Analyse lors du syndrôme de glissement durant la vieillesse

Defection de la Reparation de la brisure (BER)dans l’Alzheimer

Les  ROS ,BER induisent l’oxydation lésion basique ou SSB sont reparés via BER

Qian,Chen,Wu,Tao,Bi and co 2010

Dogru-Abbasoglu,Aykac-Tocker,Hanagasi and co  /2007:

Arg194Trp polymorphique dans la reparation de l’ADN gene XRCC1

Base de l’ADN altéré  profile dans le tissu cerebral et sans de l’Alzheimer

La BER (Base Excision Repair ) réparation par excision de base joue un rôle important sur les lésions oxydatives de l’ADN  /

Le niveau de  BER mRNA est corrélé avec les signes cliniques et marqueurs du liquide cerebro-spinal .l’expresion des genes de BER sont importants dans le tissu cérébral et le sang .

POLBéta ,MrNA et niveaux protéiques sont significativement haut dans le cerebellum et autres parties du cerveau surtout sur  Alzheimer pas chez .le bien portant.

Le niveau de mRNA sanguin de OGG1 est plus bas et PARP1 plus haut dans MCI et Alzheimer.

Mol Brain Mai 2016/Lillenes,Rabano,Steen,Riaz,Misaghian,Mellersan,Esbensen,Gunther,Seines,

Stiens ,Fladby,Tanjun

 

En conclusion,l’Abord ADN de l’Alhzeimer souligne:

Particuliérement ,dans la forme sporadique LOAD ,la maladie est globalement multifactorielle,incluant dysfonfontion metabolique,insulinoresistance avec particularité dommage de l’ADN qui est clairement la cause essentielle de l’Alzheimer,avec plaques A-Beta seniles et Hyperphosphorilation des neurofribrilles TAU,

A-beta Peptides et TAU affectent l’instabilité du génome,de plus anormalités de la réparation de l’ADN par DBB et SSB à laquelle s’additionnent les

oligodendrocytes  responsables de la production de la myeline,cette demyélisation baisse les performances du systemem nerveux central.

Butt,de la Rocha,Rivetta Oligodendrites et Alzheimer 2019

Silva,Santos,Farfel,Gringberg Ferreti,Campos,Cunha,Begnami,Rocha,Carrao Réparation de l’oxydationde l’ADN,regulation du cycle cellulaire et mort cellulaire dans les signes de l’Alzheimer  Plos One 2014.

 

 

 

 

 

2)Les Plantes à POLYPHENOL Intervenant sur Neuroinflammation,Transmission Synaptique,Inhibition de l’Acétylcholinestérase,Aggrégat de la protéine TAU,Angiogénése,Neurogénése,prévention Apototique Neuronale oû figurent :

 

a)Curcuma avec CURCUMINE,

Anti-Inflammatoire et grand anti-oxydant sur stress oxydatif

Neuroprotecteur en prévenant aggrégation amyloide.Bieschke,Herbst,Wiglenda 2012.Curcumine inhibition  Béta aggrégation Onon,Hasegawan,Naiki 2004,intervient sur formation des A-beta 42. Caesar,Johson,Nilsson 2012

Essais cliniques:Baum,Lam,Cheung 2008/Ringman,Frauschy,Cole 2005,Ringman,Frautshy ,Teng 2012

 

 

b)Thé Vert avec EPIGALLOCATHECHINE,

Neuroprotecteur,module sauvegarde et mort genetique neuronale,facilite croissance neuronale

Protection contre proteines Beta-Amyloides Akt,Qin,Cheng,Yu 2012

Inhibition fibrillation amyloides Béta et fibrillation amyloides Beta 42.Wobst,Sharma,Diamond,Wanker,Biescke 2015

Chelateur du Fer intervenant sur alpha-Synucleine.Zhou,Xu,Liung,Sun,Chen. 2017

 

 

c) ANTHOCYANE,Myrtille,Fraise`

 

 

et Polyphenol des Baies attenuent mort cellulaire et apoptose/Zhang,Rusciani,Osborne .2008/

action sur sur formation de fibrilles Betamyloides

Hakinan 2009/Karlund 2014/Simirgiotis 2010

Meilleure Performance et Cognition/Joseph 1999,Bickford 2000/Youdim 2001/Rabin 2002/Vepsalainen 2013/Tavares 2013

Contre Neurotoxicité des proteines amyloides Beta/Badshash,Kim.2015

Soja Noir Coréen par anthocyanidines :Delphidine -3-O-Beta-O-glucoside / Cyanidine- 3O-Beta-D-glucoside/Petunidine-3-O-Beta-D-glucoside

Ali,Kim,Rehman,Khan,Amin and co  2017/Supplementation en anthocaynides via P13K/AkT:Nrf2/HO-1 anti-oxydant ,ameloire memoire d’un modéle souris Alzheimer/prevention des maladies neurodégenératives de la vieillesse et Alzheimer.

Regule la voie  P13K,/AkT/GSK3,active le facteur de transcription anti-oxydant Nrf2.Par cette voie l’elevation par ROS A-Beta Amyloide est reduit ainsi que neurodégéneration

 

 

d) RESVERATROL(Vin ,Légumes et Fruits)

 

Quercetine -3 O-Glucoronide ,Polyphénols reduit A-Beta aggrégation/Ho 2009/Wang 2010,action sur penetrations barriéres sanguines (BBB) Wang 2013/Ferruzi 2009/Ho 2013

Neuroprotection et activation AMPK  (Hardie 2007,mTOR inhibition):Rocha-Gonclavez 2008/Marambaud 2005/Vingtdeux 2008

Polyphenol de raisin attenue TAU neuropathie chez un modéle souris  Alzheimer/Wang,Santa-Maria,Ho,Onon,Teplov,Pasinettii,Kseizak-Reding 2010

Revesratrol anti-oxydant . Gluçin 2010

Reseveratrol et neurodégération/Tellone,Galliri,Russo,Giardina,Ficarra 2015

 

 

e),Chocolat avec FLAVONOL,

Flavanols cocoa :neuromodulation,anti-apoptose,angiogenése/Sokolov,Palova 2013

Influence sur performance cognitive,protection contre apopotose,cascades proteiques,et mort cellulaire/Nehling 2013

Flavan-3-OLS :benéfices sur détérioration cognitive Dubner,Wang,Ho,Ward,Pasonetti.2015./Moreira,Diogenes,de Mendodença,Lunet,Barros/2016 sur 521 participants.

Chocolat avec 10 mg/j MMSE meilleur score

 

 

 

f)Soja avec GENESTINE

 

Effet sur cognition Maturitas,Sou,Rheardo.2014/Kassam,Hogervorts 2015

Isoflavone agit sur Beta-Amyloides et TRL4/Ding,Xi,He,Zhou,Yuan,Feng,Xioa 2011

Action sur fonctions et structures synaptiques Ding,Xi,Zhang,Zhao 2013

Inhibition de BACE1 jouant un rôle dans génération amyloide Yon,Park 2010

 

 

3)Les Plantes ANTI-OXYDANTES anti-neuro-dégénératives,

 

 

<<NIGELLA SATIVA avec,Thymimone,

Anti-Oxydant,anxiogene,Modulation du Turn over 5OH Tryptophane /Preeven,Haido 2009;Action sur Béta-Amyloides/Albrebshi,Gloh,Suzuki 2003

Action sur Stress oxydatif et Apoptose.Gokce,Kahveci,Cemil 2006

 

 

<<SULFORAFANE (Isothiocyanoto-4-MetthylSulfinyl-Butane) des Brassicacées:Choux de Bruxelles,Brocolis/previent stress oxydoreduction ,induit expression proteosome (Park 2009Kim/Kwak,Cho 2007) et protection cellulaire  neuronale contre cytotoxicité des Béta-Proteines Amyloides (Tarozzi,Morroni 2010)

 

 

<<Ecorce de FRAXINUS avec Coumarine et Esculine,Kim.SS,Ha,Ahn,Kim.S 2014

 

 

<<Orchidée VANILLE,avec Vanilline dans  var.Planifloria et Pompon,

Kumar,Priyadarsini,Sainis/2004:Inhibition de la médiation de Peroxynite par vaniline

Derivés vaniliques anti-oxydants /Tai,Sawano,Yazama 2011

Derivés vaniliques anti-oxydants et protecteurs cellulaires et de l’ADN /Scipoini,Kay,Megson,Kong Thoo Lin 2018

 

 

<<Grenade:jus de grenade neuroprotecteur,contre cytoxycité induite par MPTP et stress oxydatif dans neurones humains /Braidy,Selvaraju,Essa and co 2013

 

 

4)Les Plantes ANTI-CHOLINESTERASIQUES

Evaluation moleculaire des composants vegétaux comme inhibiteur de l’Acetylcholinestérase pour le traitement de l’Alzheimer/Molecular Reports 14,446-452.2016/Chen,Li, Bin Zhang,Xia,Mei Zhang

8 plantes étudiées:Nelumbo Nucifera,Portulaca Oleacera,Uncaria Rhynchophylla,Areca Catechu,Lobelia Chinensis,Curcuma Longa,Zingiber Officinalis,Allium Sativum,Camellia Sinensis

 

<<< Uncaria Rhynchophylla,Portulaca Oleracera,Nelumbo Nucifera sont les plus Inhibiteurs de l’Acetylcholinestérase

<<<Uncaria   Rhynchophylla :Cathéchine,Rhynchophylline,Inhibition AChE 78,4%

<<<Nelumbo Nucifera :Miqueliane,Coclaurine,Higenamine,Nuciferine,Inhibition de  AChE 76,5%

<<<<Portulaca Oleracea:Norepinephrine,Dopamine,L-Dopa,Inhibition de AChE 74,2%

 

Portulaca Oleacera,Zingiber Officinalis,(Zingerone,Shogaol,Gingerol),Camelia Sinensis (Gallocatechol)Ont une action majeure sur le potentiel Ligand lié au site AChE

 

 

<<<AZADIRACHTA INDICA

Neem Inhibiteur de l’Aggregation de la proteine TAU par Trois  composants,Limonoides,Nimnine,Salannine

<TAU fait perdre integrité axonale et affinité avec le microtubule

Les limonoides diminuent l’aggragation de TAU en fibrilles,et conduisent à la formation de court et fragile aggrégats

<les dérivés du Neem inhibent l’Aggrégation TAU/J Alzheimer Dis Rep Juin 2019/Gorentia,Das,Mulani,Thulassiram;Chinnathambi.

<Role de l’extrait aqueux de feuilles sur un modéle Alzheimer/IntJ AppBasic Med

Res Janvier 2013.Rhaghavendra,Maiti,Kumar,Archarya.

Action anxiolytique comparable au diazepam,action antidepressive comparable à l’imipramine dépendant du mode d’experimentation IB et -Col induction.Action sur comportement et memoire au travail,apprentissage spatial.Stablise l’elévation superoxyde dismustase et décroit  l’activité de l’ACETHYLCHOLINESTERASE en cas de lésions IB et Col.

< Gedunine des graines d’Azadirachta,anti-inflammatoire,suppression A-Beta 42 induit par l’activation NF-kB et ses cibles,incluant NO et IL-1 -Béta molecules proinflammatoires.La Génunine supprime neuroinflammation quand exposition aux oligomères A-Béta 42 et inhibe la neuroinflammation par activation facteur nucléaire 2 erythroide -facteur 2 (Nrf2)et baisse cibles de la synthétase Gamma-glutamylcystéine,héme oxygenase 1,NADPH quinone dehydrogénase 1

La Gedunine inhibe ABeta 1-42 oligomerique induit par activation Microglie via modulation du signal Nrf2-NF-kB.

<Mol .Neurobiol Novembre 2019/Tom,Rane,Katewa,Chamoli,Matsumoto,Andersen,Chinta

Atténuation de Nrf2/Keap1/ARE dans l’Alzheimer par les metabolites secondaires des plantes ,interconnection avec mediateurs combattant l’Alzheimer/Molécules .octobre 2020/Fakhri,Pesce,Patruno,Moradi,Inanpanah,Farzaei,Sbarzo-Sanchez

 

 

<<HUPERAZIA SERRATA

Inhibiteur anti-cholinestérasique baisse la concentration des plaques amyloides

Essai sur 210 patients (de 2004 à 2007)avec Huperazine A 200 Microg/j/sur 11-16 semaines ,pas de changement significatif de l’Alzheimer (ADAS-Cog)/Si modification de doses 400 microgrammes ameloiration /Huang,Qian,He ,Gong ,Wu,Jiang,Lu,Zhu,Zhang,Yung -2014/Yang sur 2O essais ( de 1995 à 2012)avec Huperzine A,200 microgramme resultats positifs cognitifs/Qian,Ke 2014:Huperuzine efficace??dans l’Alzheimer /Essai Phase 2sur Alhezmer modéré-moyen .Raffi,Walsh,Little,Behan,Reynolds,Ward,Jin,Thomas,Alsen.2011.

Problemes soulevés:methodologie,essai devant être rigoureux,savoir pourquoi les essais ont variés en doses de 200 à 400 microgrammes.Il semble que la dose à 200 microgr soit suffisante

 

 

 

 

5) Dérivés Plantes  Pro-Neurogeniques mais Contesté

 

<<CANNABIDIOL dérivé non Hallucinogene du Cannabis

<<GINKGO BILOBA  avec Ginkgolides

 

 

CANNABIDIOL

 

 

 

Test pré-clinique d’Alzheimer/Mol Neurob.Novem .2019/Schubert,Kepchia,Liang,Dargush,Goldberg

a)Efficacité des Cannabidoides

Essais avec 11 canabidoides non psychoactifs sur Proteotoxicité,perte de support trophique,stress oxydatif,perte d’energie,inflammation.

9 cannabidoides  sur 11 habilités d’abaisser amyloide intraneuronal,action protectrice cellulaires dans 4 phenotypes neurodégératifs,incluant neurones  avec perte  de recepteurs de CB1 et CB2 neuronales.

Action Sur ABéta intraneuronal,dommage oxydatif et perte d’energie.Action sans reponse:Rôle fonctionnalités d’agnosiste CB1,et necessités de présence d’hydroxyle anti-oxydants

 

b)Effets Pro-Neurogeniques du Cannabidiol et implications potentielles psychiatriques/Front Behav.Neurosci.Juin 2020/Lujan,Valverde

Le cannabidiol CBD interagit avec le systeme endocabanoide par inhibition de l’activité d’acide gras d’acide amide hydrolase(FAAH),limitant le ratio de l’enzyme d’hydrolysase d’anandamide modulant recepteur CB1 et 2 et activant les composants du systeme endocabanidoides.Les premiers essais montrent des effets pro–neurogeniques,le CBD facilitant la neurogenese de l’hippocampe,avec implications neuroprotectrices, de proliferations et différentiations,anxiolytique,anti-dépressif et action sur phenomenes de recompenses.l’Article pose le probléme de l’action experimentale animale à l’extension humaine

Références Essais animaux:Wolf 2013/Espodo,Campos 2013/Shavon 2016/Mori

2017/Fogaça 2018/Luan 2018;2019:/Bis-Humbert 2020

Il ressort que la neurogenése par CBD   destabilise la consolidation memorielle (Chambers 2004/Deisseroth 2004)et peut promotionner l’Oubli (Akers 2014)

Il doit être aquis que la neurogenése hippocampique n’est pas suffisante pour donner du cannabidiol à l’Alzheimer(Manganas 2007) .Un complement d’examens se révélent indispensable

 

 

GINGKO BILOBA et GINKGOLIDES ,Extrait EGb761

 

a) Les faits biologiques:

Anti-oxydant ,augmente le débit sanguin cérébral,Potentialise les neurotransmetteurs,Module la Glycémie

Indications encadré par Décrêt Art 16-C(1/2/111 ,Directive  2001/83/CC:Application dans Vigilance augmentée à l’EEG,Augmentation de la Viscosité Sanguine et Perfusion Cerebrale ,Baisse les Plaquettes,Vasodilatation

Neuroprotection Chandrasekaran 2001

Decroit radicaux libres et ameloire mémoire Alzheimer  Shi 2011 et Apprentissage Nalini 1992.Rôle des flavonoides Bastianetto 2000

Previent Inhibition degenération  et Inhibition GABA  Transmission induit par corticosterone hippocampique (Walesiuk,Braszko 2009)

 

Anti-Oydant in vitro dû aux composants phénoliques

Reduit le  Ion Ferrique: caractére oxydant

Chélation du Cuivre

Maitra,Marcocci,Droy-Lefaix ,Paker /1995:Sauvegarde peroxydation de EGb761

El-Nain-Wojtaszek,Kruiccyriski,Wurglic 2003 Gingko  Radicaux Libres

In vitro sur Cellules PC-12 ,Potentiel  ,Sauvegarde A BETA ,Prevention Induit par ROS ,cytotoxicité,médiation par Lignands neurotoxicites et inhibition de la formation des Beta-Amyloides /Yao,Drieu,Papadopoulos 2001

In vivo sur C-Elegans,expérimentation inhibe oligomérisation A -Béta et dépot,baisse niveau H2O2/sur modéle-Alzheimer.Wu,Butko,Christen,Lambert,and co. 2006/Avec Ginkgolides et EGb761

Smith,Luo, 2003 Baisse des radicaux libres oxydatifs de l’Alzheimer  avec ECb761

EGb761 ameloire les symptômes et pathologie souris alzheimer transgenique/Liu,Hao,Qin,Decker,Wang,Burkat and co.2015

 

 

ESSAIS HUMAINS

 

<<Metaanalyse de Rainer,Mucke,Schlaefke (2013) de 3 series

Herrschatt,Nacu,Likhachev,Sholomov and co  EGb761

Dans démence avec aspects neuropsychaitriques .Efficacite et pas de réaction secondaires avec 240 mg /2012

<<Hoerr,Nacu  2016.Symptômes psychiatriques dans la démence et effet de EGb761 sur 24 semaines  ROC,Placebo.

Phase III,ROC,120mg pas de resultat  sur  délais et symptömes de demence ou Alzheimer/Dekosky,WillamsonFitzpatrick,Kronmal,Ives.Jama 2008

<<Tan,Yu,Wang,Meng,Zhu,Tao  2015 :240 mg capable de stabiliser  ,et le comportement ou ralentir le declin cognitif.

<<EGb761 plus benefique que placebo  pour symptômes comportementaux et psychologiques de démence (BPSD) excepté sur  Delires,Hallucinations,Euphorie,Sedation

4 essais sur 1628 patients durant 22 -24 semaines

Savaskan,Egemen,Mueller,Heiko,Hoerr,Robert,von Gunten,Gauthier Universite de Zurick 2018

<<JAMA  Novembre 2008/Dkoskyl,Willamson,Fitzpatrick and co

Etudes de 2000 à 2008 ,suivi de 6,1 ans dans 5 Centres .3065 volontaires agés de 75 ans et Plus ,cognition normale  2577,MCI 432,Dements 533,Hypertension Arterielle 92%

Le Traitement n’affecte pas le ratio de progression de l’Alhzeimer et MCI et pas de variation de ratio Demence ou  cognition de l’Alzheimer  .Normalite chez les patients vieillisants et MCI

Dosage 120 mgX2/j

Donc dans l’ensemble manque d’homogénéité,et peu de randomisations,les etudes devrairent être reprise à dose différente dans les formes MCI,la maladie installée,le ginkgo n’a pas sa place.

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6) Le MICROBIOTE INTESTINAL implications dans L’ALzheimer

Le Microbiote Intestinal issu de l’exterieur, colonisant le colon foetal à la naissance demeure le pivot essentiel de l’équilibre homeostasique,son équilibre est la pierre angulaire de l’inflammation,oxydation,immunologique ,energie apporté par l’alimentation modifiés specifiquement par le microbiote,d’autant que certains aliments protegent directement l’ADN  cellulaire tels Mangue(Mangerine) et Curcuma(Curcumine) ou Allium Cepa (Quercetine)

D’aprés Microbiote Intestinal Implications dans l’Alzheimer

Journal of Clinical Medecine 29 Juin 2020/He,Li,Sun,Chen

L’Axe Microbiote,Intestin,Cerveau fait partie dans l’Alhzeimer de cette axe bidirectionnel de systeme de communication incluant voie neurale,immunitaire,endocrienne et metabolique.Le désequilibre du microbiote ou DYSBIOSE peut affecter la permeabilite de la barrière intestinale ,induisant la fuite  de la  barriére sanguine cérebrale (DDB)et aggrave la neuroinflammation et pathologie de type Alzheimer.

La Flore Intestinale est assoçiée avec la neuroinflammation au rôle crucial dans l’Alzheimer.Les Gram Negatif facultivement anaérobies  constitués par une importante proportion  de Bacteriodes Fragilis .La plupart des bacilles Gram Negatif,Bacteriodes fragilis ,sécrétent un mélange inhabituel de neurotoxines,incluant lipopolysaccharides pro-inflammatoires.Le niveau de LPS des patients Alzheimer s’accroit en deux temps dans le neocortex,et trois fois  dans l’hippocampe comparé à un groupe controle de même age,Les LPS existe surtout autour du noyau.

Le Bacterioides fragilis et le virus neurotropique  Herpes simplex 1 en commun en final activent NF-k-B(p50/p65).En utilisant le   systeme co-culture   des cellules neuronal-gliales,Liposaccharides BF-LPS est ajouté ,Neurotoxine-1 présynaptique (NRXN1)et Synaptosomal associé avec phospho-proteine -25(SNAP-25),Phosphoprotéine synapsine-2 (SYN-2),Post-synaptine protéine neuroligin(NLGN),le domaine  répetitif  de sh3-ankyrine et Rich-Proline cytoskeletal proteine (SHANK3)sont tous significativement plus bas. La transcription est produite dans la culture cellulaire.Ces études suggérent que les toxines pro-inflammatoires secrétées par les bacteries gastro-intestinales   sont réduites quand stimulation de LPS,peut fuire dans la circulation et entre dans le cerveau,causant neuroinflammation et affectant la fonction neuronale.

La flore intestinale change de composition  et s’accumule en périphérie Phénylanaline et Isoleucine qui  stimulent la différentiation et prolifération de pro-inflammatoire T.Helper 1 (Th1) . Th1 cellules peripheriques infiltrent le cerveau associé avec activation de microglie 1 .Le niveau de phenylalanine et isoleucine et quantité de Th1 sont élevés dans les  pathologies avec  perte de cognition moyenne

Donc la neuroinflammation causée par les anormalités metaboliques dûes au déséquilibre pouvant être associée avec l’Alzheimer.

Experimentalement ,des antibiotiques peuvent changer et diversifier le microbiote de l’intestin chez la souris APPSWE/PS1AE9,reduisant le dépot de plaque ABeta,et atténue l’ activation gliale,suggérant que la diversité du microbiote intestinal peut réguler l’immunité et affecte amyloidose ABéta.

 

Bibliographie  Microbiotes et Alzheimer

Distinction entre 20 sortes de prédominance de microbiotes distinguant Alzheimer,MCI et Sujets sains/Liu ,Wu,Peng,Han,Tang,Ge Zhang and co   2018

Tentatives de combattre Alzheimer par modification du microbiote Modification du Microbiote et combat contre neurodégenération  RevNeurosci 2019 Samita

Mancuso,Santegelo, Long chemin entre études précliniques et evidence clinique sur Alzheimer et Microbiote Pharma Res 2018

Bifidobacterium longum  ,effet et activation des cellules NF-kB dans BV cellulaires aprés stimulation LPS  dans forte inhibition de l’endoxine microbiote intestinal Lee,Kim suppression dysbiose par Bifidobacterium longum,action du declin cognitif 2019

Experimental ameloire cognition spatiale ,plasticite synaptique avec Lactobacillus acidophilus,Bifidumbacterium bifidum,Bifidobacterium longum.

Shen,Liu  Alzheimer histologie et comportement chez souris transgénique

J Alzheim Desease  2017

Rezae,Sepehri,Salami. Probiotic ameloirent cognition spatiale Behavoir Brain Res 2019

Sokocka,Donskow-Lysoniewska ,Diniz .Altération Microbiote et inflammation dans l’Alzheimer  Mol Neurobiol 2019

De Paula,Forlenza  Microbiote et action sur  Cognition et comportement Alzheimer.Pharma Res 2018

Zhao,Juber,Lukiw  Produits Secretés par  Microbiote et impactsur Alzheimer 2017

Zhao,Cong,Jaber,Lukiw. .LPS ,enrichi le microbiote et cerveau de l’Alzheimer

Front Immuno 2017

Zhao,Sharfman,Jaher,Lukiw .Regulationsynaptique par LPS traite du microbiote  Front Cell Neurosci 2019

 

7)Les REGIMES et PREVENTIONS COGNITIVES

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a) Incidence à long terme du régime méditerranéenn sur la Cognition

<<1 Janvier 2019.Neurology .USA Yuan,Fondell,Bhushan,Ascheiro,Okerele,Grodstein,Willet . Fruits et Legumes  sur long terme

<<EuroJ Epidemio. Fevier 2018 Bhushan,Fondel,Ascherion,Yuan,Willet

L’Adhesion à long terme du regime mediterranéen  est assoçié  fortement avec prevention ou retard du déclin cognitif:Fonction Subjective

b)Regime Mediterranéen et cognition fonctionnelle sur personnes agées

Adv Nut Juillet 2017/Loughrev,Lavecchia,Brennan,Lawlor,Kelly

41492 participants ,2 etudes RTC /309 et 162 patients  ,Assoçiation significative avec memoire Episodique et Cognition globale,mais pas sur Memoire de travail et Memoire Sémantique

c)Regime Méditerranéen sur étude longitudinale de sujets agés grecs /PlosOne Aout 2017/Anastasiou,Tannakoulia,Kodslidis,Dardiotis

1865 participants

Baisse de demence de 10%,Scores cognitifs,memoire,langage plus performants

d) JAMA Juillet 2015/Valls-Pedret,Sal-Villa,Serra-Mir,Corella and co

447 en bonne santé,223 haut risque vasculaire.De Octobre  2003 à Decembre 2009

Regime Méditerranée et Huile d’Olive :Bon  Score en tests de lecture verbale

Regime plus  Olive plus Noix  Bon score sur Memoire composite

Regime Med + Huile d’Olive+Noix  Bon ,meilleur score fonction cognitive

 

 

 

 

 

c)  EXERCICE PHYSIQUE

Echantilllon Aérobique sans regime DASH (Regime HTA):

Fonctions executives  meilleures mais pas sur memoire et langage.

Dec 2018/Blumenthal,Smith,Lin,Liu,Mobe

 

 

 

 

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