Cancers ,Neuropathies, Nouvel Antalgique et Reapparitions d’ Indications Limites.

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22 juin 2022

Que se soient en  douleur chronique cancéreuse,neuropathique,post-traumatique on se retrouve souvent en phase de resistance therapeutique,avec  réactions dépréssives  d’utilisations de neurolepiques, d’opioides avec réactions secondaires nombreuses notammant respiratoires ,surdosage voire overdose

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En milieu médical,il est parfois difficile de communiquer dans une ambiance surtechinicisée voire angoissante ôu  l’évaluation de la douleur est la référence précaire  d’ un tabloide de 1 à 10.Heureusement ,les approches et contacts ont changées et surtout se sont spécialisées surtout lors  des phases  douloureuses résistantes

Malgré tout,la douleur peut échapper aux standards et laisser la place à des inovations  dont on attend résultats mais souvent qualifiés de potentiels et pour certains  la procédure apparait   non conscensuelle.

 

GENERALITES SUR LES OPIOIDES

 

CONSIDERATIONS SUR LES AGONISTES OPIOIDES et TRAMADOLSouris-7 [640x480]-1

 

 

Les Opioides agonistes des mu recepteurs sont utilisés depuis longtemps pour lutter contre la douleur mais les effets secondaires et syndrome de manque sont fréquents traduisant ou par défaut de contrôle ou surconsommation des patients

 

Specificité des OPIOIDES

 

Les opioides  activent  specifiquement  les recepteurs transmembranaires exprimés par les neurones centraux et periphériques aussi bien  pour les cellules neuroendocriniénes,immunitaires,ectodermiques .

 

Trois types de recepteurs opoioides excistent dans le systeme nerveux central:mu,delta ,kappa Ces recepteurs sont classés dans le sous-groupe Classe A gamma de 7 recepteurs couplés avec les  Proteines -G membranaires (GPCRs)

Opioides Agonistes  Complets et Tramadol ,Pharmacologie et Cliniques

Edinoff,Kaplan,Khan,Petersen,Sause,de Caysey,Cornett,Imani,Moghadam,Kayae Adan,Kaye Alan /Anesthesie Douleur Med 11 Aout 2021

Stein 2016 les Recepteurs Opioides

Tescot 2008 Pharmacologie des Opioides

Pierce,Premont,Lefkwitz 2002 les 7 recepteurs transmenbranaires

Les Opioides activent les recepteurs spécifiques des couples de protéines-G qui initient la communication intracellulaire et active  le signal de transduction,(Pierce,Premont,Lefkwitz 2002)

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Recepteurs Cérébraux des Opioides

Les sites sont egalement liées à des sites de peptides Opioides-Like endogénes  qui produisent les mémes effets  ,incluant le prototype opioide de la récompence ,syndrôme de manque,analgésie  via l’action  comme de vrais  recepteurs

Cami,Farre Drug Addiction 2003

Valentino,Volkov  Compréhension de la complexité de la fonction des recepteurs opioides /2018

 

 

Trois  Systémes Opioides

 

 

Trois systemes sont encodés  par des genes individuels pour:

PRE-PROENKEPHALINE,

PRE-PROOPOIMELANOCORTINE,

PRE-PRODYNORPHINE

 

Chaque gene codé avec des peptides liée aux recepteurs pour le mu (MOR),kappa ((KOR),delta (DOR)

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MOR est la cible principale pour les Opioides Analgésiques:

Activation équilibrée par une variété de protéines -G qui affectent le messenger de la generation – enzymatique ;comme la cyclique adénosine monophosphate (cAMP) .mais l’activation chronique du recepteur opioide a l’effet opposé de l’admininistration aigue ,avec resultats de l’augmentation de la regulation de cAMP

Waldhoer,Barlett,Whistler  Neuropharmacologie 2004

DOR et KOR regulent la Douleur et Analgésie

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LES SYSTEMES  OPIOIDES

 

1)AGONISTES OPIOIDES COMPLET -PHENANTHRENES

 

2)AGONISTES OPOIDES COMPLET-DIPHENYLHEPTANES

 

3) AGONISTES  OPIOIDES  COMPLET -PHENYLPIPERDINE

 

4) OPIOIDES ATYPIQUES

 

 

TRAMADOL:(0pioide à mecanisme mixte)

 

Action Centrale Analgésique lié  aux Recepteurs mu et bloque la recapture des Monoamides (Serotonine et Norepinephrine)

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A)AGONISTES OPIOIDES COMPLETS -PHENANTHERNES

 

 

La plupart  des  Opioides  de la plante opium sont des derivés  phénanthernes ,le plus souvent de simples molécules

Katzung.BGet Katzung B /Elements basiques et  cliniques pharmacologiques 2018

Le prototype des dérivés phénanthrénes  sont agonistes sur le recepteur mu.

Il Inclut morphine,hydromorphine,oxymorphone.L’Heroine(diamorphine,diacetylmorphine) est un agoniste puissant.Codéine,Dihydrocodéine,Hydrocodone,Hoxycodone sont des agonistes moyens à modérés

Quelques Phenanthernes ont des actions sur recepteurs mixtes et leur prescription impose prudence car effets imprévisibles .

Nalbupine est un puissant agoniste recepteur K et mu recepteur qui cause de sévéres dépressions respiratoires non reversibles avec la naloxone

la Bupremorphine est un phenantherne à longue action,agoniste mu recepteur et antagoniste K-recepteur ;aux USA,utilisé pour la dépendance à l’opium

En contraste de la Methadone ,en grande administraion de Buprémorphine résulte de l’action antagoniste mu opioides

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B)AGONISTES OPIOIDES COMPLETS-DIPHENYLHEPTANES

 

 

C’est la METHADONE , un opioide synthetique,analgésique similaire à la Morphine en qualité et en quantité,cependant per os elle a plus d’efficacité

Elle a deux  isoméres: d et I.

L’isomére I est deux fois plus analgésique que la morphine

Sim SHK 1973/Inturrisi Pharmacologie de methadone et isomeres 2005

Kleber Jama  2008/Preston,O’Connor 1998  Utilisations de la Methadone

L’isomére d est antagoniste de l’activité de recepteur NMDA et joue une part dans la tolérance morphinique

L’activité au NMDA recepteur fait de la methadone plus d’action que les autres opioides dans le traitement des douleurs neuropathiques

Brown,Krauss,Flemming,Reddy 2004

Doses :  forte 80-120mg per os,dose  faible 20-60 mg en sachant qu’il n’a pas été retrouvé une relation entre dose,niveau plasmatique

 

EFFETS SECONDAIRES

 

Agit deux fois plus fort  et analgésie que la morphine.Attention risque respiratoire et overdose chez personnes naives aux opiacés

A travers mu recepteur responsable d’Euphorie et Analgésie

Si  associé avec mu recepteurs agonistes entraine constipation et depression respiratoire

Syndrome de manque:(doit être baissée trés lentement)

Insomnie,nausée,changement de caractéres ,diaphorétique,crampes musculaires

Risque d’allongement de l’onde QT à l’ECG,voire arthymie et torsade de pointe fatale

 

 

Interactions medicamenteuses

 

Anti-convulsiviant,benzodiazepines,macrolides,antifungique,antiretroviraux,

Alcoolisme chronique Antidépresseurs,Anti-Histaminiques non sedatif,anti-psychotique

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C)AGONISTES OPIOIDES COMPLETS PHENYLPIPERDINES

 

 

 

1)FENTANYL D’UTILISATION EXCLUSIVEMENT MEDICALE

 

 

Agit comme mu-Selectif Opioides Agoniste

 

50 à 100 fois plus puissant que la  Morphine

Utilisé en Anesthesie et Analgésique

Imani,Khjavi,Gavili,Pourfakhr,Moharati,Etezadi 2018

Hemati,Zaman,Hassani,Imani,Dariaie 2015

Produit d’anesthiologie,Versatile dans son utilisation et voie d’administration

 

 

2)MEPERIDINE est un PHENYLPIPERDINE

 

 

Utilisé  en Intrathecal Merperidine  pour analgésie et block de conduction neurologique   à la racine proximale dorsale  de façon irreversible à l’administration de Naloxone.

Jaffe,Rowe /1996/ Comparaison d’anesthésie locale de meperidine,fentanyl,sufentanil sur racine dorsale axonales

Murto,Liu,Cicutti  1999/Addition de dose basse de Meperidine à spinal lignocaine,prolongeant l’anesthesie post-opératoire

Reactions secondaires:

Depression respiratoire,prurit,nausée ,sedation ,anaphylaxie

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D) OPIOIDES ATYPIQUES

 

 

LE TRAMADOL

 

Opioide à action mixte ,analgésique central qui exerce ses effets par lien des recepteurs mu et recapture des monoamines (serotonine et Norepinephrine)

 

Le Tramadol Avec son métabolite actif M1 inhibent  la voie des douleurs ascendantes par lien des recepteurs opiaicés mu du systeme nerveux central principalement les perceptions altérées et réponses à la douleur.En cas d’abus avec des co-morbidités ,apparition de syndrome serotinergique ,dangereux et difficilement prévisible,de plus risque d’addiction

 

Malgré tout le tramadol,est considéré comme  une action moyenne sur les opioides recepteurs et opposés aux typiques drogues opioides,avec moins d’effets secondaires.

Toutefois malgré cet aspect engageant analgesique,

il a le potentiel  de moduler l’hyperexcitabilité centrale et périphérique.il peut donc être utilisé sur des cibles douloureuses variées (post-opératoire,osteoarthrite,neuropathie,cancer) et être une alternative aux anti-inflammatoires,il est aussi anxiolytique,anti-dépresseur.

Il pose le même probléme que les autres opiacés:l’addiction.

La prudence reste de mise comme pour les Opioides Complets  Agonistes et Atypique analgésiques  mais non dénués d’effets secondaires qui incitent à renforcer les mesures  et lois de restrictions therapeutiques,limitant les intoxications dangereuses.

Aux USA le CDC Injury Center en 2020,estime la prescription d’opioides à 46,7 /100,certains états montrent des chiffres 6 fois plus élevés,et touchant de plus en plus les jeunes populations  de lycée de façon illicites ou prescrites.

Par ailleurs depuis mi-1990 ,les douleurs chroniques non cancéreuses ont entrainé plus de 400% de prescriptions d’Opioides

Volkow,Benveniste,McLellan Usages et Mesusages dans la douleur chronique ,des opioides/2018

Malik,Beckerly,Imani:désordres musculosquelettiques:douleurs incomprises et mauvaises prise en charge/2018

Cela signifie qu’un impératif s’impose ,regulation et aussi recherche de drogues moins toxiques que la morphine tel ,entre autre ,extrait du venin du serpent Manga ou derivés  de plantes qui doivent être abordées avec toute la prudence requise dans le traitement des douleurs résistantes aux traitement standards.

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TABERNAEMONTANA DIVARICATE

dont

 

CONOLIDINE :

Un nouvel extrait de  plante  pour la douleur chronique

la Conolidine est un derivé alcaloide  indole extrait de l’ecorce d’un bosquet fleuri tropical   TABERNAEMONTANA DIVARICATE utilisé en Chine ,Médecine Ayurvedique,Thai

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Fait partie de la famille des APOCYNACEE,100 especes  ,abondance  en Alcaloide avec actions pharmacologiques .Silveira,de Melo,Magalhaes,Fonseca-Bazzo Sources de produits chimiques 2017:

Classes majeures  des alcaloides monoterpenes indole et bisindole alcaloide dérivés de l’aromatique acide tryptophane et iridoide terpéne secologanine.

On comptabilise plus de 1800 structures diverses des monoterpenes derivés des alcaloides indoles  dans les espéces /Athipomchai ;revues des espéces Tabernaemontana.2018

On trouve egalement, des  composants terpenes,lactones,stéroides,phenoliques et flavonoides

Les différentes espéces ont des particularités regionales:

En Chine  T.divaricata ou “Crêpe jasmin”:aphrodisiaque,tonique,purgatif (Basavaraj,Shivakumar  2011)

Au Brésil T Catharinensis  ou “Peau de Serpent”:contre morsure de serpent,et verrues (Nicola,Salvador 2013)

Congo ,Angola T Crassa  ou “Fleur de pomme d’Adam”:anesthésique local,malaria,plaies,abscés(van Beck 1985/PROTA 2009)

Afrique du Sud  T.Ventricosa  ou  “Arbre du Crapaud de la foret” guérison des plaies,antalgique,hypotenseur,febrifuge ,anti-amibien(Munayi 2016)

Zimbabwe ,Mozambique  T.Elegans “ou “Arbre Crapaud” Latex pour saignement,racine pour maladies pulmonaires et douleurs de Poitrine,graines et tige maladie cardiaque,cancer(Pallent 2012/PROTA 2009)

 

PHARMACOLOGIE DE TABERNAEMONTANA DIVARICATA

Les etudes biologiques et chimiques sur l’espéceTabernaemontana sont nombreuses et parfois se recoupent du fait des actions therapeutiques communes obligeant à identifier l’agent chimique causal.Dans tous les cas ,ce passage n’evoque que la la variété Divaritaca (ou TD)

A)LES ALCALOIDES

16-Epi-affine,Coronaridine hydroindolenine,voachalotine,voacristine -hydroindolamine,Methoxy -n -Methyl-voachalotine,conofoline,conophyllidine,35 cyanocoronaridine,ibogamine,voacangine,voaharine,voalenine,,coronaridine,conorudine,voacamine

Kam,Anuradha :Alcaloides de T D 1995/Kam,Sim,Lim 1999/Kam,Sim,Lim :Voatrictine. 2000

Kam et Sim Conodiridine A et B 2003

Rastogi,Kapil,Poli nouveaux alcaloides dans T D 1980

Arambewela,Ranatunge Indole alcaloides de TD 1991

Kanm,Loh,Lim,Loong ,Chuah,Wei, Nouvel Alcaloides des feuilles  TD

 

Tradition de Tabernaemontana Divaricata   TD

utilisé en prevention de maladies  ,maux de gorge,hypertension,douleur abdominale et maladies pulmonaires/

Garga ,Das Chimie préliminaire et effet anti-inflammatoire. de TD/2017

Pratchayasakul,Pongchaidecha,Chattipakorn,Ethnobotanique et ethnopharmacologie de TD /2008

Basumatary: Preliminaire phytochimique de la plante et ecorce de TD  2008

Dans l’ensemble les alcaloides sont anti-microbiens,anti-oxydants,anti-inflammatoires,anti-cholinesterasiques,anti-neurodégénératifs,anti-cancers,anti-diabetiques,anti-venin,larvicides,anti-hypertensifs,guérissent les plaies,analgésiques:

<<16-epi-affine,coronaridine-hydroxyindolenine,dérivés de voacristine,voacangine:Anti-Cholinesterasique pour maladie neurodégénérative

<< 19-20-dihydrotabernamine,19-20 dihydro-ervahanine A,conodurine,tabernaelegabantine A:Acetylcholinesterasique

<<Conophylline action sur cellules souches

<<Degramine,voacangine;actions antibactériens Gram positifs

<<  Classe Strychan :Akuammicine action opiodes sur recpteurs opioides,anti-bacterien,anti-fungique,anti-malarique

Beaucoup d’essais positifs in vitro non suivi  d’ essais cliniques tangibles

B)ACTIONS ANTI-OXYDANTES

Agissant sur radicaux libres de Acide Phenoliques,diterpenes phenoliques,flavonoides,huiles essentielles,caroténoides,anthocyanides

Agissent sur baisse du stress oxydatif,ameloire fonction immunitaire,accroit longevité

Avec feuille,fleur,tige,racine,latex

Ethyl-4 n -octyl benzoate,decylbenzoate,digalactosyldeconate

Invitro reduit pouvoir radicaux libres

In vitro libére radicaux libres NO,ABTS,H2O2 et A-béta 25-35 peptide(,test de reconnaissance de peroxydation lipidique

Khongsombat,Nakdook,Ingkaninan Racine antistress oxydatif par flavonoides 2018

Kalaimagal, 2019 Feuille Anti-oxydant

C)ACTIONS ANTI-INFLAMMATOIRES

Reponses à dommage tissulaire ou aggression ,se voit dans infection microbienne,traumatisme chimique,et cellulaire,mort

Fleur,Feuille,tige,parties aeriennes

Methanol et fraction hexane

feuilles Comparées à l’indometacine (Jain 2013)

Reduction de Interleukines IL-6 et production de  secrétion de facteur necrotique TNFAlpha

Ambukkarasi,Sundararajan ,Vankadeswaran and co  2019 Anti-oxydatif et anti-inflammatoire

Santithi,Annapurani  2020 Flavonoides anti-oxydatif et anti-tumoral

Kanthal,Suresh,Arunachalam,Frank Analgesique et antipyrétique partie aériennes 2011

D) ANTI-MICROBIEN et ANTI-FUNGIQUE

Vocamine et 3 hydroxyiboga Anti-microbien

1)ANTI-FUNGIQUE

Fleur,Feuilles

Composé Ethanol et Methanol,aqueux

 

Phnarochaete  Chrysogenum,Malassezia furfur,poisson empoisonné

2) ANTI-BACTERIEN

Feuille,Ecorce,Pétale,Fleur,tige,Racine

Acetone Alcaloides,5-Oxocoronaridine,Taverdivamines A et B,Dicloromethane

Shigella,Typhus,Aeruregenosa,Propionibacterium,Corynebacterium  dipheteria, V.Choléra,Pneumoniae,salmonella paratyphi,Staphylo Aureus,Escherichia coli

 

E) ANTI-CANCER et CYTOTOXICITE

Feuille,Racine,Tige,Fleur,Ecorce tige,parties aériennes,plante entière

3oxocoronaridine,corononaridine,ibigamine,taberneamontamine,vobasine,voacamine,tabernaricatines A-F,Alcaloides bisindole ,voacriptine,vocangine,vincadiffine,pericalline,camptothecine conoduramine,heyneatine etc.

voir

Thombre,Jagtap,Patil Evaluation Antibiotique,anti-oxydant,cytotoxique 2013

Thind,Agrawal,Saxena,Arora Cytotoxicite et radicaux libres ,inhibition topiosomerase /2008

Lee,Jougton,Cytotoxicite et cancer /2005

Doshi,Kanad,Azad,Desai,Somani,Chaskar  cytotoxicyté des feuilles 2017

Essais sur cellules souches  cancer colon HCT 16,29,Sein MCF-7,Prostate PC3,Leucemie HP1

Poumon COR-L23large ,Larynx Hep-2,poumon petites cellules  A549

,Hepatome HepG2,Melanome Mel2,Cancer sein hormonodependant ZR75-1,K13-V

 

F)ACTIVITE ACETYLCHOLINE

Feuille,Fleur,Racine,Tige,Latex

Dihydrotabernamine,19-20 dihydro-erhanine A,conodurine,tabernaelegantine A

Taberhanine,voafinidine,voalenine,conophylline,conofoline

Thind Agrawal 2008

Chaiyana,Shripsema,Ingkaninan ,Okonogi 3’R /S Hydroxyvoacamine Inhibiteur anti-cholinesterasique2008

Chattikorn,Pongpanparadorml,Pratchayasakul  Inhibition de TD anticholinesterasique 2007

Ingkaninan,Temkitthawon ,Chueenchom,Yuyaem,Thongnoi: Inhibition Acetylcholine de TD en Thailande  Rajeunissement et neurotonique 2003

Nakdook,Khongsombat,Taepavarapruk Effet de l’extrait de racine de TD agissant sur Beta Peptide 25-35 peptides 2010

Singh,Usha,Hithayshree,Sukumaran Latex protease  PD  hemostatique2015

 

G) AUTRES ACTIVITES

1)Gastrite,ulcére  

avec Extrait methanol Fleur

Khan ,Jais,Afreen 2013 Comparaison avec Omeprazole

2)Anti-Diabetique

,due à Conoplylline comparé à glibenclamide

Khanthlal ,Kumar,Joseph,Aravind,Frank 2014

3Nanoparticule Argent  AgNps

Gorchev,Ozolins WHO 2011

Chouhan  Synthése et application des nanoparticules ARGENT 2018

Ambukkarasi Thomas,Teresa,Anand,Geraldine 2020:Prevention Cataracte

 

 

                                                                   CONOLIDINE

 

 

 

ALCALOIDE INDOLE de TABERNAEMONTANA DIVARICATA

 

 

Il Agit sur un recepteur chimiorecepteur Atypique,ACKR3,une sauvegarde d’opiodes , de Dinorphine,Enkephaline,Nociceptive .Le recepteur ACKR3 a la possibilité de reguler certains opioides voire chronique.Ce recepteur est en grande concentration dans les centres opioides du systeme nerveux signalant cette voie et spécifique peptide .Ce  nouveau recepteur n’est pas  modulé par la cascade de G-Protéines spécifiques et ce recepteur  bloque l’effet de baisse de niveaux des opiacés  agonistes incluant morphine fentanyl,buprénorphine.il a été trouvé que la compétition moleculaire liée à ACKR3 résultant de l’inhibition de l’activité de ACKR3.les recepteurs opiaicés sont reliées avec Protéine G couplé pour le signal de transduction.Ce recepteur utilise l’activation arrestin.le recepteur promotioné  ne signale pas les cascades

Les modifications de la  conolidine résulte de l’accroissement de l’efficacité du lien

Le resultat de la capacité d’etre accrue est plus exprimé qu’avec les autres opioides,cependant les autres recepteurs ne touchent que les opiacés chroniques

La modificationde ce recepteur est montré comme une cible alterntative opiaicée  et son évolutivité à monter est une haute reponse à la conolidine

La Conolidine est un antalgique non opioide qui baisse les comptes analgésique,opiacés associés;Entrainant risque de Depression respiratoire,vomissement,dependance

La Conolidine supprime la reponse chronique et inflammatoire induite par la douleur

On a comparé en technologie spatiale du mouvement technique de la conolidine (Mecanique d’action MAE) couplé avec le potentiel de mecanisme d’action (MAO). de Conolidine .

En comparaison avec l’effet des drogues par les composants dans la culture  MEA du SNC, actif ,le profil  de conolidine est plus similaire que celui d’OMEGA -Conotoxine  CVIE,un Ca 2-2 calcium canal bocqueur .

La Conolidine a été identifié comme cible hautement expressive ,des recepteurs chemotypes atypiques ACKR3 ,qui ont pour  fonction  sauvegarde des radicaux libres  qui previent les liens des peptides opioides endogenes  aux classiques recepteurs opioides (MOR,DOR,KOR,NOP)

La conolidine est plus simplement inhibe le canal Ca2 2 Calcium et accroit l’aviabilité des peptides opioides endogenes à se lier au protecteur de sauvegarde des radicaux libres avec ACKR3,mais aussi conotoxine VIE,à Cav2 1 bloquant le canal calcique

Les canaux Ca2-2 bloquant est important car les canaux Ca jouent un rôle clé dans la perception de la douleur par modulation du Calcium en depolarisant  les neurones;

Les composants interceptent avec la voie pré-synnaptique Ca qui sont des modulateurs de la douleur dependant de la fusion  calcique secondant w-conotoxine à travers Ca inhibe le signalement  anti-nociceptif et inverse l’allodynie.

L’anihilation du gene Ca2 -2 a montré qu’il réduit inflammation et douleur neuropathique+++

Les analyses ont montré que les effets de la Conolidine à travers le canal T calcium Ni et le cannabidiol est connu pour son inhibition+++

Le module suggére que le canal Ca-2-2 et Ca2-3 joue un rôle important dans le mecanisme d’action de la Conolidine.+++

 

 

Auteurs

<<Sapakowska:ACKR3 Recepteur

<<Tarselli synthese de Conolidine

 

<<Conolidine Extrait d’une  Une nouvelle plante pour Douleur Chronique

Edinoff,Patel,Baker,Lawson,Wolcott,Cornett,Sadegi,Kayeadman,Kaye Alan

Anesth Pain Med Decembre 2021

 

 

 

 

CONOLIDINE ET CANNABIDIOL

 

 

 

Decouverte de la pharmacodynamie de Conolidine et Cannabidiol  sur culture neuronale  travail basé sur flux de travail

Scientific Report 15 janvier 2019

Mendis,Berecki,Pachernegg;Varney,Osborne,Reid,Halgamuge,Petrou

Etudes sur Conolidine et Canabidiol sur Mecamisme d’Action MOA est  unconnu sur cultures neuronales

Comparaisons de l’analyse comportementale (PCA) et Multi-dimensionnel Mise à l’Echelle (MDS),Reproductible

Les profiles sont proches  avec Omega-Conotoxine CVIE,et et selectif canal calcium Cav2-2(bloque action nociceptive)

Coronolidine et cannabidiol  inhibe Ca2-2 donc introduisant le fait que par le MAO il existe une action anti-nociceptive+++++

Comparaison des deux molecules :agents prédictifs de MOA avec Ca2-2 cannaux blocqueurs,Omega coronotoxine CVIE

+++++Coronolidine et Cannabidiol  bloquent les canaux Ca2-2 qui cliniquement diminuent la douleur.+++++Nécessité de prolonger les etudes

Restrictions.

,L’emploi analgesique du Cannabidiol ne semble pas toujours rassembler le sufrages et consensus ,(Havard Health 2018) donc nécessitant des études complementaires,d’autant que son action  se suffit pas toujours seul

.Comparer CONOLIBINE ET CANNABIDIOL en TERME D’ANALGESIE    demandent  donc une extension des randomisations.

Nécessité d’ élargir le nombre de participants , type de maladies , temps de traitement ; dosages et comparatifs .

Quelques  exemples :Mac Callen et Russo 2018

<<<Spasticite  de la sclerose en plaque:THC plus Cannabidiol flavone et Terpene,bonne évaluation

<<< Cannabidiol :Action positive sur apopotose des cellules leucemiques et cellules de cancer prostatique .

<<< Cannabidiol :Syndrome post-traumatique :résultats limites;

<<<Douleur chronique :THC avec Nabilixone

<<<Le Cannabidiol comme l’EPIDOLEX admis par la FDA est pure à 86% .

 

*****Dans tous les cas  ,il s’agit toujours de définir le type de  cannabidiol avec deux types de recepteurs CB1 et CB2 avec canaux TRPV1 et PPARC.

 

Le travail est à finaliser et donner des garanties consensuelles

 

 

 

**KRATOM,MITRAGYNA SPECIOSA

**le 7 HYDROXYMITRAGYNE ou 7OH

 

 

Malgré un interdit recent du 1 er Janvier 2020,nous avons été surpris par deux articles  recents :Kratom ou Mitrogyna Specie et 7OH.Il faut considérer que  tous ces essais  de ces produits nécéssitent un environnement medical et autorisation formulée.

Revenant sur le caractere antalgique et particulierement sur une manipulation synthetique d’un site de l’alcaloide  avec fonctionnalisation  de la position C11  position echafeau de Mytrogena (C’6 position dans le nombre d’indole) (Mars 2022)aboutissant à un opioide avec recepteur ,le 7-Hydroxymitragyne (70H) 12 Decembre 2021(Basse efficacité mu opioides recepteur mMOR/hMOR)

Cette plante et ce  produit opioide Agoniste  ,justifient -ils  une  résurgence,?Rien n’est moins sôr.

 

 

 

 

D’aprés la pubication “Comprendre l’utilisationdu Kratom:un guide des services de santé/”Frontier in Pharmacology 2 Mars 2022/Swoger,Smith,Garcia-Romeu,Grubdmann,Veltri,Henneingfield,Budch.

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Cete article rend perplexe,bien sûr  descriptions des usages,et incidents mais certains effets secondaires sont minimisés Vertiges et sédation” possibles”,plutôt rappel des effets digestifs (nausées,vomissement,constipation,irritation gastrique ,cardiotoxicité avec tachyarrthymie avec torsase de pointe avec haute dose de kratom ,sinon Awaer(2016) note surtout hypertension arterielle et arrhytmie,nervosité et anxiété,on insiste sur l’effet cognitif et comportemental (Osagi 2020.)

Epidémologie

*incidents de 2011-2017/Octobre 2018/Post,Spiller,Chounthinth,Smith

*2010-2015/MHWR

Enfin de compte il apparait que

<<l’utilisation à faible dose inferieure à 5 gr est stimulante comme caféine,

<<de 5 et10 gr pour Relaxation et analgésique(Grundman,Kruegel 2018/Coe 2019/Kruegel 2019/Tood 2020),

<<considéré alors pour remplacer les opioides,et on arrive à une dose preconisée à 2,5 gr (Smith).on insiste bien sûr sur les methodes à combattre sur les syndrôme de manque(Saigam 2016/Singh 2014)

Nou relevons un passage qui renvoi le lecteur quasiment à ses responsabilités et sa capacité de comprendre  ,en faisant peu de différence entre Mitragine et 7 Hydroxymitragine,que nous avons expliquée plus  loin
Quelles informations à type Antalgique??(Page 3)

la Mytragyne et 7 -Hydroxmitragine ont une affinité partielle pour les recepteurs mu (Kapp 2011 et Prozialeck 2012)alors que la morphine est un agoniste complet.

Le lien des alkaloides sur le recepteur mu est largement activé par les Proteines-G,en s’opposant à la voie beta-arrestine responsable des effets opioides  dont detresse respiratoire (Kruegel 2016 et 2019 ,Varadi 2016,White 2018,Basiliére et Kerrigan 2020;Behnood-Rod 2020).(Page 3)

Pas d’explication sur le 7-Mitrogyne.(Page 3)

Ensuite : +++la Mitragyne exerce également un effet sur recepteur non-opioide controlant la douleur (‘contrôle faible)par stimulation des Apha 2 -adrenorecepteurs et inhibant le messager ARN cyclooxygenase et expression protéine(Matsumoto 1999).

Raffa (2018)distingue l’affinité et l’activation des recepteurs opioides ,comme auussi  bien le kratom avec les classiques opiodes,pouvant expliquer que le  kratom a peu d’effets secondaires en cas d’utilisation prolongées ++,ce qui n’est pas exact.

.Enfin de compte on aborde le probléme de son utilité qui est naturellement non approuvée par la FDA.  Restrictions-Interdicions mises à dos, et que  le “vendeur doit être informé” par un organisme GMP (Bonnes Manufacturations Pratiques),enfin de compte cet article même médicalisé est trop eloigné des réalités cliniques et sociales,

L’ usage Antalgique de Kratom  a été catastrophique  par son utilisation  débridée.

Notre Conclusion n’est pas ambigue ,c’est non au Kratom

Dans notre article dans Word.docphytoplus sur le Kratom nous confirmons son interdiction d’utilisation.

 

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Peu de publications.

1)Pharmacokinésie et Pharmacodynamie de  la Mitragynine dérivé alcaloide de Mitragyna :Applications cliniques dans la Douleur

J Bas Clin Octobre 2019/Ramahamdian,Bamdara,Murugaiya,Ramanthan

 

 

 

 

******* Le DERIVE 7OH MITRAGYNINE

SITE SELECTIF C-H FONCTIONNEL DES ALCALOIDES MITROGENA

 

 

2)<<<NAT Communication 22 Juin 2021

 

Bhowmik,Galeta,Havel,Nelson,Faouzi,Bechand,Ansonoff,Fiala,Hunkele,Kruegel,Pintar,Majumdar,Javitch,Sames

A partir de Mitrogena Speciosa:

En remplaçant la position du 7-Hydroxymitragynine (OH,)parent avec basse efficacité que Bupremorphine .Il a été demontré in vitro et sur mu recepteurs humain et souris (MMOR/hMOR) et un vivo  chez la souris avec les analgésiques

 

Efficacite basse agoniste opioide  de 11 -F-7-OH candidat à des medicaments opioides sans danger avec des effets secondaires mitigés;passage qui aurait nécessité un grand developpement.:

 

3)<<<7-HYDROXYMITRAGYNE est un Métabolite actif  de MiTRAGYNINE et est la Clé Médiatrice de ses effets analgésiques/ACS centr Sci Jiun 2019 ,5(6)992-1001/Kuregel,Uprety,Grinnel,Langrck,Pekarskaya,Le Rouzic,Ansonoff,Gassaway,Pintar,Pasternak,Javitch,Majumbar,Sames

Alcaloides essentiel de Hratom est Mitragynnine,Opioide agoniste et analgésique in vitrio et modele animal.

La Mitragynine  et ses dérivés agissent comme des agonistes opioides à effets analgésiques,cependant avec limites  des effets negatifs des opiodes.la Mitragynine est convertie in vitro  et dans des préparations hépatiques humaines en opiodes Mu recepteur agoniste 7OH Mitragynine et que cette conversion est équilibrée paar les cytochrome 450 3A isoformes.Le 7OH mitragynine est formé de la mitragynine chez la souris  et est  en grande affinité  cérébrale mais cette affinité suggére que ce lien important n’active pas directement les recepteurs opiodes  pour expliquer  l’activité des recepteurs opiodes et  clarifie la mecanisme analgésique de la mitragyne

4)<< Les efffets depresseurs respiratoires de la Mitragynine  (Anti-nociceptif)sont limités par  sa conversion en 7-OH -Mitragynine

Br.J Pharm Jiullet 2022/Juill,Kruegel,Javitch,Lana,Canals.

 

Donc à suivre,bio -clinique et chimio-physique A PRECISER. et  revoir: essais antalgiques de basse efficacité guidés par recepteur MOR, réactions secondaires,interactions medicamenteuses

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