MICROBIOTE INTESTINAL et NEUROPSYCHIATRIE,en 2017

Un nombre important d’études pré-cliniques suggérent le phénoméne clé bidirectionnel microbiote-cerveau ,avec  rôle régulateur du microbiote et son génome (Microbiome) sur  le neurodevellopement et désordres neurodégénératifs. Le rôle du microbiote et de  sa composition n’est pas encore totalement éclairçi entre le lien avec la dépression,anxiété,Parkinson,Stress,Autisme, maladie bipolaire ,addiction alcoolique et cocaïnique.que se soit dans son implication directe ou secondaire.Il apparait que les modulations du microbiote intervient dés la naissance et fin de vie.Par ailleurs,les essais avec les pro et Prébiotiques montrent  que le  phenotype comportemental du microbiote peut être transféré,le microbiote est un ecosystéme dynamique incluant mode de délivrance,stress,infections,antibiothérapie intervenant sur les periodes vulnerables pendant l’enfance et conditionnant la composition du microbiote et developpement neuronal.En dépît des difficultés expérimentales sur le microbiote ,il apparait que les essais expérimentaux sur la maintien et déclin de la neurocognition nécessitent une juste appreciation chez l’homme.

 

 

 

D’après The Gut Microbiote and ASD /Li,Han,Dy,Randi,Hgerman University of Toronto /Frontiers Incellular Neuroscience 28 April 2017

Il existe une comorbidité entre symptomes gastro-intestinaux et autisme,mais le lien n’est pas encore élucidé;En particulier il faut expliquer les alterations de la composition de la flore fécale et des métabolites secrétés par le microbiote des ASD.,,sachant que le microbiote influence le developpement cérébral et comportement à travers les processus neuroendocrinien,neuroimmunitaire et le systeme nerveux autonome.

Il apparait que les  test rapportés  confirmeraient que la regulation du microbiote serait en cause dans l’amelioration des symptomes de l’ASD notamment avec les études Critchfield 2011 et Toromova 2015 mais dans tous les cas les tests doivent être confirmés et les  études doivent etre prolongées sur des bases randomisées ;incontournables cliniques et familiales et alimentaires

 

 

ESSAIS CLINIQUES dans l’AUTISME :Une voie  imposant Rigueur et Limites

Hsiao 2013:Modele ASD avec Probiotique Bacterioides fragilis:retour  à l’integrité du microbiote et amélioration des symptomes

West 2013 :33 ASD enfants avec produit contenant lactocillus acidofillus,casei,debruacid,et Bifido-Longum-Bifidum/Pas d’exploitation possible des résultats.

Tomova 2015 10 ASD enfants avec probiotique Lactobacillus,Bifilobacteria,Streptocoque.Pas du comportement noté avant et aprés traitement.

Crichfield ,Van Hamart,Ash,Mulder,Ashwood.The potential role of probiotics in the management of chilhood autism spectrum disorders .2011 Gastroenterology Res Pract 16 13358.

De Angelis ,Francavilla,Piccolo,De Giscomo,Gobetti ASD et intestinal disorders Gut Microbes 2015/6-207-213

De Magitris ,Familiari,Oascotto,Sapone,Frolli,Jardino.Alterations of the intestinal barrier in patients with ASD and in thair  first degree relatives.J pediatr Gastro Nut 2010,51-418-24

Kaluzna,Czapinska,Blaszcyk 2012 22 ASD ,tests non fournis,pas de controle avec Lactibacillus acidophilus

Sander 2000 11 enfants ASD avec Vancomycine et Lactobacillus acidophilus,bulgaricus;bifidobacterium; sur4 semaines , Amelioration trés courte

Grimaldi 2017 3 ADS et 3 nonaSD,Prebiotique galactoligossacharride;amelioration des colonies de Bifidobacterium et acetate et butyrate

Kang 2017 Microbiote -Transfer et 14 jours de vancolycine. Ameloiration des signes intestinaux constipation,diarrhée,douleurs abdominales;normalisation du micribiote et ameloiration des symptomes ASD.

Oci 2015 41 ASD avec Omega 3 pendant 12 semaines.Pas d’évidence sur les symptomes ASD,sur le comportement indice positif.

Krivberg 2002 regime sans gluten et sans caséine:Réductiondes riuels et et gestes de routines,améloirationdu comportment

Geeir 2011 34 ASD avec Levocarnitine,Amelioration des tests cliniques,reduction de de la masse graisseuse et accroit masse musculaire.

Pennessi et Klein 2012 387 enfants ASD avec régime sans gluten et sans caséine. Sur Un AN,amelioration Physiologique et comportemental et comportement soçial

 

 

EVIDENCES PRE-CLINIQUES DU RÖLE DU MICROBIOTE SUR LE COMPORTEMENT

 

1)Action sur Comportement Soçial

Ladornoije,Iatrou,Kenis,Kompotis,Steinbusch,Mastroeni;Coleman,Lemer b,Hove:Epigenioc of aging and neurodegeneration Prog NeuroBiol 2015;131:21-64

2)Action sur le Stress et  Anxiété

Desbonnet,Clarke,Traplin,O’Sullivan,Crispie,Moloney,Cotter,Dinan,Cryan Gut Microbiote depletion from early aldolescence in mice Brain Behav Human 2015,48-165-173

Sudo,Chida,Aiba,Sonida,Oyama,Yu,Kubo Post natal colonization program the hypothalamic-pitutyary-adrenal gland for stress reponse in mice.J Physiolog 2004;558;263-é75

Diaz Heijtz,Wang,Amar,Qian,Bjorklomn,Samuelson Hibberd,Forssberg,Petterson Normal gut microbiote modulates brain devellpoment and behavior mice Proc Nat Acad Sci USA 2011:108;3047-52

3)Action sur les Neuro-Transmetteurs et Recepteurs cérébraux

Diaz  Heijtz,Wang ,Amar ,Qian and Co 2011

4)Action sur Neurogénése et Structurelle Amgydalienne

Collins,Kassam,Bercik The adoptive transfer of behavorial phenotype via microbiote intestinal.Clin Implications Curr Opin Microbio 2013:16-240-245

Oghonntya,Clarke,Shanahan,Dinan,Cryan,O’LerayBiol Psychiatry2015;78 :e8-e9

5)Action sur Hypermyelinisation corticale Pré-Frontale

Stilling,,Hoban,Shanan,Clarke,Claesson,Dian,Cryan Transl Psychiatry 2016;6 e 774

6)Action des Acides gras à chaine courte sur Microglie

Erny,Angelis,Jaitin,Vieghofer,Staszaweski,David,Keren-Shaul and co Nat Neurosci2015,18-965-77

7)Modulation des  niveaux d ‘oxytocyne et vasopressine cérébraux

Luczynski,,Neufelfd,Mc Vey,Orlach,Clarke,Dian,Cryan Int J neuro psychopharma.2016

8)Pro-Biotique et état d’anxiété et dépressif.

Messaoudi,Violle,Bisson,Desor,Javelot,Rougeot.Gut Microbes 2011;2.256-61

Dinan,Stanton,CryanBiolPsych 2013,74-720-26

 

BACTERIES ET PRODUCTIONS DE NEUROTRANSMETTEURS

 

<<<<GABA

Lactobacillus et Bifibacterium

Barett,Ross,O’Toole,Fritzgerald,Stanton J Appl.Microb.2012

 

<<<<NORADRENALINE

Escherichia Coli;Espece Bacillus,Saccharomyces

 

 

<<<<SEROTONINE

Candida

Streptocoque

Escherichia Coli

Enterococcus

 

<<<<<DOPAMINE

Bacillus

 

<<<<ACETYLCHOLINE

 

Lactobacillus

 

Dian,Stanton,Cryan Biol Psychiatry2013.

 

 

 

Microbiote et Interactions  de Composants Nutritionnels,Impacts Régionaux,et Concordance avec Quelques  pathologies.

 

Les Pré-biotiques ,acides gras polyinsaturés (Oméga 3 et Omega 6)éléments actifs et  les composants du microbiote  sont abilités à générer les produits de fermentation à courte chaine d’acide Gras,et les phytocomposants bioactifs produits agissent comme anti-oxydant,anti-oetrogénes,anti-inflammatoire,immunomodulateur,anti-carcinogénéseagissant sur immunité et métabolisme et inhibe les bactéries pathogénes et stmule la croissance des bactéries bénéfiques

Pharmacol Res Mars 2010/Laparra,Sanz

 

 

Effet inhibiteur des polyphénols sur le microbiote.J Physiol.Pharmac Octobre 2012/Duda-Chodak

Action des polyphénols Naringenine ,Naringine,Hesperitine,Hesperidine,Quercetine,Rutine,Catechine influencent la croissance du microbiote:Bacterioides galacturonicus,Lactobacollus,Enterococcus Caccaen, Bifidobacterium catenulatum,Rhuminicoccus gaugreauii,Eschericia coli.

la Quercetine action sur Rhuminicoccus,Bacterioides,Lactobacillus

Agylycones de naringenine et Hesperetin action inhibitrice  de croissance des bactéries

 

 

 

Fermentations in vitro de polyphénols  cranberry et  des graines de raisins composés de Acide Benzoique,Acide valerique,Acide phénylacétique.l’action du polyphénol de Cranbery est le  plus antimicrobien ,Bacteroides,Prevotella,Blaitia coccoides,Eubacterium.

Food Chem Septembre 2015/Sanchez-Patan,Barroso,Wiele,Jimenez-Giron,;Martin-Alvarez,Moreno-Ambas,Martinez-Cuestya,Pelaez,Requena,Bartolomé

 

< microbiote chez les enfants japonais allergiques alimentaires:Colonisation de Clostridium parapitrifum et tertium,Enterobacter

FEMS microbiol Eco Aout 2017 Tanaka,Korenori,kKobayashi and co

<Immunité dans Asthme et Eczema:Bifidobacillus et Bifidibacterium

<Maladie de Crohn colonie de Feacalibacterium praustzaii

<Bifidobacterium et production de vitamine K1,B12,Biotine,Folate,Thiamine et en cas de prévention d’infection production d’acetate

<Synthése de sels biliaires et transporteur de lipides  avec Bifidobacterium,Lactobacillus;Bacteriotedes

<Le tabagisme influence Bacteriotedes,et Pravottella

<Obésité;:baisse de Bacteriotedes et hausse de Firmucutes

<Sujet agé passage de prédominance de Bacteriotedes phylum à Firmucutes

<Stress et Colite Fonctionnelle :colonie de Lactobacilles

 

<< Prédominance des colonies selon les régions:

 

*Europe de l’Ouest majoritairement Bacteriotedes ,en Italie:Enterobacter

*Afrique et Amerique du Sud:Prevotella et Xylani bacter

*Inde:Clostridium.

Conlon;Bird /Nutrients Janvier 2014

 

 

 

MICROBIOTE ET  NEUROPSYCHIATRIE:Nécessaire Clarification

 

Il doit être compris que le lien entre altération du microbiote et maladies psychiatriques et psychoses est  pour la plupart des cas un lien assoçiatif et non causal,on parle de lien de modification épigénique,remodulant la chromatine et translocation finale du codage  mARN ,c’est une piéce d’un puzzle liant le génome humain et developpement phenotypique

Obata,Furusawa,Hase .Immuno.Cell Biol 2015

Boulle,Hove,Jakob,Rutten,Hamon,van Os ,Lesch;Lanfumey,Steinbusch;Jenis

Mol Psychiatry 2012

Woo,Alenghat. Cur Opin Immunol 2017

Il serait hasardeux de s’engager sur une methologie thérapeutique qui bien souvent ne s’appuie que sur des évidences experimentales,même si la dysregulation corrigée du microbiote semble démontrée par  des modulateurs du microbiote tels probiotioque,pré-biotique et régime spécifique.L’extrapolation d’expérimentations doit être rigoureusement et drastiquement analysée surtout en présence d’affection sévère type autisme,dépression sévère ou alzheimer.

Scott,Antoine,Midtvedt,van,Hemert 2015 Manipulation du microbiote pour maintenir la santé et traiter les maladies 2015/Microb,Ecol Health Dis 26-25877

Il doit être clair que les mecanismes du micobiote influançant la fonction Bacterienne-Cerveau sous entend plusieurs  signaux du microbiote au cerveau.:Le nerf SYMPATHIQUE,le systéme IMMUNITAIRE,la production de METABOLITES MICROBIENS,;Modulation de la Circulation du TRYPTOPHANE

Microbiote et Fonctions cérébrales Foster,Lyle,Meyer,Cryan Int Jour Neuropsychopharm 2016/19-1-7.

O’Mahonny,Clarke,Bone 2015 Metabolisme de la  Serotonine ,tryptophane et l’axe Cerveau-Microboite Behav Brain Res 2015/277-32-48

Sarkar,Lehto,Harty 2016 Microbiote et Psychobiotique Trends Neurosci 39-763-76

Il a été identifié une molecule sensitive bactérienne régulant le développement soçial:La  protéine Peptidoglycane-Sensitive ou PGLYRP2 qui améliore le comportement soçial et module les génes s’exprimant dans la plasticité synaptique

Arentsen,Qian,Gktzis 2017,le PGLYRP2 peptidoglycane bacterien modulant le devellopement cérébral et et le comportement. 2017/Mol Psychiatry 22-257-266

 

NEUROPSYCHIATRIE ET ROLE DU MICROBIOTE EN 2017

 

 

 

AUTISME(Autisme Spectrum Disorders ou ASD)

 

 

Evoqué dans le Monde du 20 septembre 2017 oû il est noté une diminution des lymphocytes Th 17 dans le cas d’une infection et existence d’une région corticale  Somatory Dysgranular zone ou SiDZ ,zone activant deux autres zones impliquées dans l’autisme (Huh,BenARI,Choi,Bourgeron.)Suggestion de bloquer chez la souris en grossessse  -l’action des bactéries intestinales impliquées dans les phénoménes pro-inflammatoires de la voie Th17/IL172.

Tomova,Husarova,Lakatosova;Baks;Vikova and Co Gastro-intestinal microbiote in children with ASD in Slovakia Psysiol Behev.2015;138-179-87

Finegold,Dowd,Gontcharova,Liu,Henley and co Pyrosequencing Study of fecal microflora of autistic and control children .Anaerobe 2010/16;444-53

Wang ,Christrophersen,Sorich,Gerber,Angley,Conlon .Elevated fecal short chain fatty acid and amoniacal concentrations in children with ASD .Dig Dis Sci 2012;57-2096-2102

Krastman,Getselter,Elliott;Sodium butyrate attenuates social behavior deficit and modify the transcription/excitarory genes int he frontal cortex of an autism model Neuropharmacology 2016;102-136-45

Thomas,Meeking,Mepham Tichenoff,Possmayer,Liu mac fabe.the enteric bacterial metabolite prionique acid alters brain and plasma molecular species ,further developpement of a roden model of ASD J Neuroinflammation 2012,9-153-

Christensen,Gronborg,Sorensen,Shendel,Parner,Pedersen Vestegaard.Prenatal valporoate exposure and risk of ASD an chilhood autism Jama,2013;309-1696-1703

de Theje,Woperis,Ramadan van Eijndthoven,Lambert,Knolanc co Alered gut microbiote and activity in a murine ASD Brain Behav Human 2014;37,197-206

LI,Ou,Zhang,Zhao,Tang Association beteween maternal obesity and ASD in Offspring .J Autism Dev Rev 2016 ,46-95-102

 

 

SCHIZOPHRENIE

 

La Dopamine ,neurotransmetteur clé assoçié avec la schizophrénie,dopamine produite par le microbiote.

Fabi,Fusco,Valiante,Celli. Genetics et Epigenetics of schizophenia Cli.ter 2013;164-e319-e324

Dinan,Borre,Cryan Genomics of schizophrenia;time to consider the gut microbiome ? Mol Psychiatry 2014,19-1252-57

Dikerson,Severance,Yolken  The Microbiome,Immunity,and schizophrenia and bipolar disorder. Brain Behav Immuno 2017,62-46-52

 

DEFICIT d’ATTENTION ET HYPERACTIVITE( ADHD)

Thapar,Cooper,Eyre,Langley What have we learnt about the causes of ADHD  ?

J Child Psycholo.Psychiatry 2013,54-3-6

Cenit,Nuevo,Codofier-Franch ,Dinan,Sanz .Gut microbiota and attention deficit hyperactivity disorder :new challenging condition Eur Child Adolesc.Psychiatry.2017

Messaoudi,Violle,Bisson,Desor,Javelot,Rougeot .Beneficial psychological effects of a probiotic formulation (Lactobacillus R 0052 et Bifidobacterium longum R0175 in healthy human volonters Gut Microbes 2011,2-256-61

 

DEPRESSION

L’augmentation de la diversité du microbiote alpha est associé à la depression.

Hugues,Davoodi-Semiromi,Collec ,Culpepper,Dahl,Mai,ChristmanGalactologosaccharide en supplement reduit le stress induit sur la dysfonction digastive Am J Clin Nut.2011;93-1305-1311

Dinan;Cryan,Microbes melancolique,un lien entre microbiote et dépression?Neurogastroentero Motil.20213;25-713-719

Aizawa,Tsji,Asahara,Takashashi,Teraishi,Yoshida,Ota,Koga,Hattori,Kunugi Possible assoçiation de Bifibacterium et Lactobacillus dans le microbiote du patient avec unsybdrome DEPERSSIF MAjeur.J Affect Disord 2016,202;254-257

Jiang,Ling,Zhang,Mao,Ma,Yin,Wang,Tang,Tan,Shi.Alteration  Fecale du miicrobiote  chez les patienrs avec deprssion majeure.Brain Behav.immun 2015;48,186-194

Kelly,Borre,O’Brien,Patterson and co:Depression assoçiée avec le microbiote  dans le comportement chez le rat.J Psychiatry Res 2016,82,109-118

Grosso,Pajak,Marventano,Castellano,Galvano and co/Rôle Des Omega -Trois dabs le traitement des depressions Metaanalyse de ‘essais randomisésPoS One 2014

PLoS One 2014 9 E 96905.

Mecanisme des Probiotique sur la depression et anxiété.CNS Neur Dros Drug Target 2014 Slyepchenko,Carvalho,Chad.

Effets de l’obésité sur la dépression:rôle de l’inflammation et le microbiote

Le microbiote opére une médiation sur le regime riche en acide gras,et influence l’humeur et comportement:le régime gras provoque inflammation chronique et intervient sur la physiologie cérébrale,l’utilisation de prébiotiques et probiotiques peut être bénéfique sur l’anxiété et dépression

Brain Behav ImmmunSepte.2017/Schachter,Martel,Lin,;Chang,Wu,Lu,Ko;Kai;Oicius,Young.

 

ANXIETE

Modulation anxiolytique de Bifidobacterium Adelencentis IM 38.modulation du site benzodiazépine et recepteur GABA modulateur du stress Benef Microbes /Jang Han,Kim.

Burokas,Arboleya,Rachel 2017 Psychiatry Le microbiote et pré-biotique;action anti-dépressive et anxiolkytique

Savignac,Couch,Stratford 2016 Brain Behav Immnu?52-120-31 Normalisation de l’anxiété induite par liposaccharide et hausse du niveau cortical des recepteurs 5HTP2 A et niveau IL 1

Tarr,Galley,Fisher,2015 Brain Behev Immun 50-166-77 Les pré-biotique 3 et 6 sialyllactose diminue l’anxiété induite par le stress et alteration du microbiote

Schmidt,Cowen,Hamer 2015 Les prébiotique réduit la réponse corisolique et emotionchez hommes en bonne santé Psychopharmacolgy 232-1763-1801

Kelly,Allen,Temko 2017 Brain Behav Immun 61-50-59 le potentiel des psychobiotique Lactobacillus rhamnosus modulant le stress et cognition

Allen,Hutch,Borre 2016 Transl Psychiatry 2016 6 e939 Bifidobacterium longum 1714 modulateur du stress et neurocognition chez sujets sains.

 

 

VIEILLISSEMENT

C’est une base de connaissance permettant d’anticiper sur la neurodégérescence.

Claesson,Cusack,O’Sullivan,Green-Diniz,De Weerd,Flannery,Marchesi and co:Composition,variabilité,stablité temporelle du microbiote chez le sujet agé Proc.Nat.Acad Sci UsA,2011

Rondanelli,Giacosa,Favila,Perna,Allieri,Castallazzi.Revue et effet du probiote chez l’homme agé,World,J Clin,Cases 2015,3;156-162

O’Toole,JefferyLe microbiote et vieillissement Science 2015.

Eudes  contradictoires Conley  2016:pas de ratio différent entre Firmicutes et Bacteiodetes,/Kim 2016,Jeong Action anti-inflammatoire de lactobacilllus brévis chez souris agé accroissement de Muscipirillum/Cho,Kim 2016 modulation chez souris agée avec syringaresinol.

 

 

PARKINSON

Sampson,Debellius,Thron,Janssen,Shastri,Ilhan,Challis,Schretter,Rocha,GradinarLe Microbiote et regulation du déficit moteur et neuroinflammation dans un modele de parkinson.Cell 20216,167-1469-80

Unh-ger,Spiegel,Dillman,Grundman and co Chaine d’Acide Gras  courtes et microbiote difference entre parkinson et sujets agés. Parkinsonism.Relat Disord.2016

KeshavarziannGreen,Engen,Voigt,Naqib,ForsythnMutlu,Shanon Compostiondu microbiote dans le parkinson Mov Disord 2015

Sherjans,Aho,Peirera,Koshinen,Paulin and co.Mocrobiote et parkinson et phentoype clinique.Mov Desord 2015

 

 

 

ALZHEIMER

Kholer,Maes,Slypchenko,Berk,Soli,Lactot,Carvallo Mecanismes et Physiopathologie de l’Alzheimer.le microbiome,Microbiote et translocation bacterienne Curr Pharm Des 2016

Alam,Kamal,Abuzenadah,Haque.Un possible lien entre le micriote et diabète 2 et Alzheimer.CNS Nezurolo Disord drug Targets 2014

Alkasir,Li,Jin,Zhu Le microbiote humainet devellopement dementiel Proteine Cell. 2017

Regulation de la myélinisation du cortex pré-frontal  par le microbiote Hoban,Stilling,Ryan 2016 Transl Psychiatry 6e 774.

 

 

SCLEROSE EN PLAQUE

Buscarinu:;Cerasoli,Annibali 2017 Multi Scler 23 442-446

Accroissement de la permeabilité itestinale avec reduction du phenomene de resorption intestinale

Accroissement de translocation des bactérie gram negatifs

Escribano,Medina-Frenadez,Aguilar-Luque,Aguera 2016 .Lipopolysaccharide lié  à une proteine et stress oxydatif.Neurotherapeutic 14-199-211

Dysbiose du microbiote dans la sclerose en plaques  Miyake,Kim,Suda,Oshima PloS One 2015.

 

 

ADDICTION ALCOOLIQUE

Alrération du microbiote et perméablité intestinale par l’alcool,decroit les Bacteriodetes pylum ,et accroit l’abondance de Proteobacteria et accroit risque de translocation bactérienne

Peterson ,Jury,Cavrarera-Rubio Exposition du mocrobiome au vapeur d’alcool Behav Brain Res 323-172-176

Tsuruya,Kuwahara,Saito action  Ecophysiologique  de l’acoolisme sur microniote,Relationavec canver du colon 2016,Sci Rep 6-27923

Leclercq,Matomoros,Cani Dysbiose intestinale et alcoolo-dependance sévère.2014.Proc Nat Acad Sci USA 111-E4485-93 ++++

Niveau bas de Faecalibacterium prausnitzii ,éléve la concentration circulatoire de pro-inflammatoire cytokine IL 8,l’acool diminue la perméabilité intestinale,d’ôu possible potentien d’activation de l’action immunitaire pro-inflammatoireSokol,Pigneur,Watterlot 2008 Proc Nat Acad Sci USA 105-16731-36

 

 

ADDICTION COCAÏNE

Kiraly ,Walker,Calipari 2016,Sci Rep 8 35455 Alerations du microbiome dans le compotrement sous cocaine.

 

 

ADDICTION CANNABIS

La Delta Tetrahydroocannabidol influence le microbiote en agissant sur  le comportement ;,altération du microbiote,accroit Clostridium leptum et décroit Rosebuuria

Plovier;Everard ,Druart 2017

Cluny,Keenan,Runer  PloS One 10 e 01 14 270Poids et Microbiote et THC

 

Que conclure?

L’influence du microbiote sur la sante est fondamental ,le microbiote est véritable régulateur crucial d’origine environnemental posant le probléme en terme clair  de la prévention des maladies et rôle capital de l’alimentation et replaçant l’homme dans son contexte universel et son unité classique Microscome et Macroscome;Non seulement,il faut revaloriser la qualité alimentaire mais surtout redéfinir le véritable reflet anthropologique et biologique de l’homme,oû doit être repris la notion de pollution ,alimentation élementaire,dépassant de très loin nocivité,d’un environnement primordial représentant plus qu’un problème écologique mais avant tout la survie  de l’espèce humaine.Un long chemin reste à parcourir.

 

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