ALZHEIMER :Quelles Propositions Pour 2019 ?

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Dés 2011,La Commission de Transparence de l’HAS posait le probléme des éventuelles faiblesses therapeutiques dans l’Alzheimer  de Ebixa,Exelon,Aricept,Reminyl.Le 29 mai 2018,l’HAS confirme Arrêt de remboursement des traitements ,parution au JO le 1 er  Juin 2018,mesures effectives le 1 er Aout 2018

Le coût moyen étant de 30 euros par mois de cette pathologie de longue durée ALD 15,le déremboursement en FRANCE se base sur L’efficacité modeste des traitements, avec action à court terme,pas d’influence sur la qualité de vie,peu d’incidences sur le placement en milieu spéçialisé type EPHAD,morbidité et mortalité.Le remboursement d’un medicament de fait revient à la responsabilité de l’évaluation de l’EMA

La responsabilité  d’accompagnement se trouve renforçé pour le médecin généraliste et les aides indispensables aux familles et équipes soignantes s’adaptant à l’évolution de la maladie:”La Therapie Occupationnelle”.Ce qui devient une gageure pour 850.000 malades,,avec 225.000 cas nouveaux par an,soient dès 2020 touchant 1 patient sur 4 agé de plus de 65 ans.

De plus en 2018,il existe en FRANCE 28 Centres Experts,de Consultation Memoire de Ressource et Recherche(CMRR)

Au 31 mai Mai 2018,il existe 5195 places dans les Equipes Spéçialisées Alzheimer(ESA);693 places d’accueil de jour,484  places temporaires et 10 unités Cognitions-Comportementales.

Bref,c’est plutôt un tableau sombre d’une maladie orpheline, avec désertification médicale,défaut de recrutement d’infirmières ou aide-soignantes dans ce parcours de déséherance,oû s’imposent une reconsidération énergique des lieux de soins et de vie, de quartier-village à palier évolutif (Initiatives en Suisse ou Hollande),participation du voisinage pour le maintien à domicile,prestation des postiers,visites domiciliaires pour s’assurer du comportement alimentaire,bref une resoçialisation plus que bénéfique  réponse veritable  au Buzinnes des Tempes Grises assoçiant musicothérapie ,Jeux,lecture,promenades,théatre,reprises et reconnaissance des activités passées.

 

 

Les Difficultés Cliniques et Therapeutiques

 

 

Primauté de l’interrogatoire du patient et entourage :elle conditionne la prise en charge précoce permettant de ralentir de près de 40 % les troubles cognitifs et memorisation.avec les Ateliers Memoires.D’oû impératif de formations et de centres de Proximité,Passerelle Medecine de Ville et Hospitalière,developper des centres polymedicaux  accessibles.avec petites unités gérant les surcharges régionales.

 

 

Se référer à l’Algorythme Simplifié de Pr B .Dubois Inserm 30 Juin 2014;Assoçiant Stades Cliniques et Marqueurs Assoçiés

 

<<1)Cas Typiques(80-85% ):Troubles de la Memoire Episodique à Long Terme

<<2)Cas Atypiques(15-20%):Aphasie Logopénique,Trouble de la Memoire verbale avec possibilite de troubles comportementaux

<<3)PréCliniques:

*Asymtômatiques à Risques,sans symptôme mais marqueurs Positifs

*PréSymptomatiques avec mutation génétique

<<<Biomarqueurs:

Liquide Céphalo-Rachidien :Elevation de Proteines Amyloides et Tau

PET Scan Retention élevée des Tau Amyloides

 

 

Biographie sommaire.

 

 

Jack /2018Biological définition of Alzheimer NIA-AA Res Fram

Gordon/ 2018/Biomarkers and autosomal dominant Alzheimer

Fondos /2017Plasma AmyloideBeta 42 et Biomarmarkers for amyloide cerbral déposition

Mattson,Andreasson,Zettrberg,Blennow .Jama 2017/ Neurofilament light and neurodegeneration In Alzheimer/Idem Weston 2017

Plasma Phospho-tau181 élévation avec alzheimer 2018

Nakamura Biomarkers plasmatiques Amyloide -Béta dans Alzheimer 2018

Kinnunen Pré-symtomatique atrophy in autosomal dominant Alzheimer 2018

 

 

 

NOUVEAUTE SUR UN MARQUEUR

21 JANVIER 2019

Nature Medecine/Preische,Schultz,Apel

 

 

Le niveau de   NfL des chaines légéres de neurofilaments sérologiques s’éléve chez les patients présymptômatiques avec assoçiation d’un amincissement cortical révélé à IRM par positon et changement cognitif ciblé par MMSE et Test Logique Memoriel  .

La modification dynamique sérologique du NfL prédit la progression de la maladie et neurodégénération cérébrale à des stades pré-symptômatiques des Alzheimer familiaux

.Comparaison de n:187 NfL de liquide céphalo-rachidien / N:405 NfL serologiques,/ etude dynamique sérologique de NfL sur n:196)

 

 

Principes Therapeutiques de l’Alzheimer

 

L’Alzheimer ,c’est une Perte Neuronale avec ACCUMULATION DE PEPTIDES AMYLOIDES et AGGREGATION De PROTEINES TAU

Perspectives de Cibles Therapeutiques :

1)Anti-corps pour cibler les Peptides Amyloides

2)Empécher la formation des plaques amyloides en bloquant la Beta -Secretase

3)Eviter l’Aggrégation des TAU,empéchant la Dégénéresecence Fibrillaire par Polyphenol.

 

Problematiques

Les Therapeutiques à l’essais actuellement montrent le même profil,efficacité sur maladie dépistée précocement,manque de recul pour connaitre leur efficacite sur long cours,en augmentant les doses ,des réactions secondaires apparaissent.:Solanezumab/Aducanunab/Verbecastet.

 

LES PLANTES dans l’ALZHEIMER

 

Docphytoplus a traité à plusieurs reprises les nombreuses pistes indiscutables  phytothérapiques, malgré parfois manquant des    études de grandes envergures.Il apparait incontestable que l’alimentation ou boissons de base interviennent dans la neuroprotection façilitant des larges randomisations mondiales s’appuyant sur l’alimentation régulière de Soja,Curcuma,Thé,dérivés de Revesratrol (Vin et Fruit),Baies et Chocolat.

 

De nombreuses  plantes agissent sur la mémorisation, surtout,les etudes épidémiologiques ont montré  des facteurs  préventifs ,curatifs oû les polyphenols jouent un rôle fondamental dans la neuroinflammation,transmission synaptique, la neurotoxicité des protéines amyloïdes,inhibition de l’acetylcholinesterase,aggrégation de la protéine TAU,angiogénése,neurogénèse,prevention apoptotique neuronale.Ces etudes sont nombreuses mais souvent parcellaires par leur recrutement et modalité de randomisation,toutefois une alimentation élémentaire souvent standardisée culturellement   et  touchant un importante population encourageant à devellopper  des études priviligiant la consommation oû dominent   CURCUMINE, (Curcuma)EPIGALLOCATHECHINE (Thé vert),ANTHOCYANE (Myrtille)  , RESVERATROL (Vin ,fruit et legumes), FLAVONOL(Chocolat),,GENESTEINE(Soja)suite logique des études de comportements alimentaires  et prevention cardio-vasculaire,privilégiée par”5 fruits et Legumes /jour”.  Etudes Premimed BMC 2004 Baisse de mortalité cardio-vasculaire avec Lignanes,Stilbénes et  Food Fonction Aout 2017/Etude de 2002 Et 2017 /Pastoriza,Cabrera,Mesiz :Polyphénol anti-oxydant et protecteur cardiovasculaire,action dans l’obésité et neurodégénération

S’il existe indiscutablement un bénéfice lipido-glucidique et cardiaque,il est difficile d’affirmer qu’un régime bien conduit, diminue à long terme les troubles cognitifs,tant les groupes étudiés sont hétérogénes.Pourtant,il se dégage une impression globale générale,de bien être comparativement à une population ,précarisé,isolée ou exclue des grands messages soçiaux préventifs.

Cette impression est corroborée avec le régime méditerranéen,mais elle sous entend que les facteurs de risque soient  clairement désignés:HTA,Obesité,ATCD  coronariens familiaux,Diabete,Dyslipidémie,Sedentarité,Alcool,Tabac.

 

 

ALIMENTATION ET PREVENTION COGNITIVE

 

 

 

1)Deux etudes  ont étudié la même prospective de l’incidence à long terme du Regime Mediterranéen sur la cognition :

<<Neurology  1 er Janvier 2019,92(1)e62-e75/Prise sur long terme de legumes et fruits et impact sur fonction subjective cognitive chez des hommes aux USA/Yuan,Fondell,Bhushan,Ascherio,Okereke,Grodstein,Willet

<<Eur J Epidemiol Fevier 2018;33(2)223-234/Adhesion au Regime Mediterranéen et fonction cognitive chez l’homme/Bhushan,Fondell,AscherionYuan,Grodstein,Willet

Etudes sur 27.842 homme agés de 51 ans en 1986,5 questionnaires demandés tous les 4 ans depuis 2002,Score Subjectif Cognitif Fonction (SCF) deux fois en 2008 et 2012 avec un questionnaire de 6 item,avec une forte assoçiation du génotype APOLipoproteine4

La prise importante de legumes ,fruits,jus de fruit en particulier jus d’orange pris pendant 18 à 22 années avant l’apparition de l’impact  positif sur le score SCF,est assoçié à un ratio avec un score SCF pauvre,independant de la quantité initiale  prise.(Neurology 2019).Dans EuroJ Epidemol.2018, SCF  à 38% est considéré comme score memoire moyen,7% est un score pauvre.Ces chiffres obtenus  sont le reflet  de l’adhesion recente  ou non du regime.Dans tous les cas,une adhesion sur un long terme du regime mediterranéen est assoçié fortement avec une baisse subjective cognitive,donc Regime Mediterranen action  previsible de prevention ou retard du declin cognitif

 

 

2)Impact du Regime Mediterranéen sur la Cognition fonctionnelle de personne Agées en bonne santé.Métanalyse.

Loughrev,Lavecchia,Brennan,Lawlor,Kelly/Adv .Nutr Juillet 2017;8(4)571-586

41492 participants et 2 etudes randomisées RCTs avec 309et 162 participants

Assoçiation significative avec Régime Mediterranéen et Memoire Episodique et Cognition Globale chez les sujets agés et MAIS PAS LA Memoire de Travail ou Memoire Sémantique

Sur les etudes randomisées ameloiration du délai de rappel,memoire de travail ,cognition globale mais pas la memoire episodique

Il existe indiscutablement une relation positive entre Regime Mediterranéen et Benefices sur la cognition globale.

 

 

3)Impact du Regime Mediterranéen sur une etude longitudinale de sujets agés en GRECE/PlOs One 1 er Aout 2017,12(8)eO1820048/Anastasiou,Yannakoulia,Kodslidis,Dardiotis and Co

1865 participants agés de 73 ans à +-6,avec 41 % d’hommes.90 sont Déments,223 ont un MCI (Trouble cognitif Débutant)

Le Régime Méditerranéen est assoçié avec baisse de ratio de démence de 10%.L’adhesion au régime est assoçié avec une meilleure performance de la memoire,langage,perception visuelle et scores cognitifs.Le poisson intervient de façon négative sur la démence,les performances cognitives sont assoçiées avec les céréales non rafinées.

 

4) JAMA Intern Med Juillet 2015;175(7)1094-1103

.Randomisation clinique:Regime Mediterranéen et Déclin Cognitif  en relation avec l’age

/Valls-Pedret,Sal-Vila,Serra-Mir,Corella,De la Toore,Martinez-Gonzalez and Co

Groupe contrôle de 447 volontaires en bonne Santé/223 femmes à moyenne d’age 66,9 ans (52%) à haut risque vasculaire..De Octobre 2003 à Decembre 2009

3 regimes étudiés:Mediterranéen avec supplément d’huile d’olive 1 litre par semaine/Mediterranéen avec Noix 30 gr/j/Regime avec reduction des matières grasses

Suivi des tests cognitifs de 334 participants su 4,1 ans

Mediterranéen plus Huile Olive:Meilleur score sur tests de Lecture verbale,(Rey Auditoty Verbal Learning Test) :RAVLT,et Tests couleur Cloor Trail TesT

Memoire composite meilleure avec Mediterranéen Plus olive ou Plus Noix;

Donc dans les deux cas Med -Olive et Med -Noix ameloiration de la fonction cognitive

 

En fin de compte la regime de la Cognition est un régime anti-oxydatif,vitaminiques ,d’ acides gras insaturés:Legumes,Fruits,Céréales,Noix,Olive basse en Acide Gras Saturés,Viande à bas taux de lipides saturés,laitage en quantité modérée,quantité moyenne de poisson,alcool en quantité modérée

 

5)Comparaison Regime Mediterranéen et Regime DASH/Alzheimer Demence.Septembre 2017/Morris,Tangney;Wang,Barnes,Benneta,Aggarwal,Suckins

Regime DASH (Dietary Approches to Stop Hypertension):regime d’aliments naturels  riches en fruits,legumes,laitages pauvres en matière grasse.3 repas , éventuellement un ou deux snacks.

Ralentissement du déclin cognitif des personnes agés,pas de reponse sur prévention de la démence.964 personnes sur 4,7ans

 

6)Exercice physique , Cognition,Regime DASH

 

D’après Neurology 18 Decembre 2018/Blumenthal,Smith,Mabe,Hinderliter,Lin,Liao,Welsh-Bohmer,Browndyke,Kraus,Doraiswamy,Burke,Sherwood

Lifestyle and neurocognition in older adults with cognitive impairments

Art de vie et neurocognition chez les sujets agés avec troubles cognitifs

L’Exercise Areobique et Regime DASH chez sujets sans démence et avec facteurs de risques cardiaques

Deux comparaisons Exercice/Non exercise et Regime DASH/Pas de regime DASH

160 hommes et femmes sédentaires agés de plus de  55 ans avec maladies coronariennes ou facteur de risque cardiaques.Essais pendant 6 mois avec Exercice Aréobique et ,Regime DASH,Regime DASH seul,Exercice Seul,Conseils diétiétiques Seuls.Mesures Fonctions executives,Langage,memoire,Score CDRS

  • Echantillon Areobique sans regime DASH :Ameloiration significative des fonctions executives ++++comparés aux sujet soumis aux conseils dietétiques
  • Areobique  plus DASH Amelioration significative comparées aux groupes conseil dietiétique
  • Un fitness bien conduit avec regime peu salé diminue les risques cardio-vasculaires et ameloire les fonctions executives
  • Il n’y a pas d’ameloiration sur la memoire et langage (verbal Fluency)

 

 

  • En Conclusion
  • l’Exercice Physique Ameloire les fonctions Executives et les risques de déclin cognitif+++++

 

7) Alimentation et Reduction du déclin cognitif sur une Cohorte de 40 pays

Smyth,Dehghan,O’Donnel,Anderson,Teo,Gao,Sleigth,Dagenais,Jeffrey,Probstfield,Mente,Usuf/Neurology mai 2015

Etudes MMSE sur 27.860  femmes et hommes  avec en paralléles 2 etudes internationales ONTARGET et TRANSCEND.mesures de l’alimentation basé sur Alernative Healthy Eating   INDEX

Sur 56 mois 4699 cas de déclin cognitif ,En regard du regime suivi,point important reférentiel ,le risque de déclin cognitif baisse.

 

  •                                                                               Le SOJA et Cognition

 

  • Beaucoup d’études ont été faites sur le Soja,notamment le TOFOU simple  et TOFOU FERMENTE (Le TEMPE).tout particulièrement pour ses phytoestrogenes anti-oxydants  par action sur les recepteurs oestrogénes, inhibition de l’enzyme BACE1,inhibition non compétitive intervenant sur les protéines Amyloïde Béta
  • JMed Food Avril 2010/Yon,Park,Lee:Genestine et inhibition BACE1
  • J Med Food Avril 2014/Maturitas/Sou ,Rehardgo:Effet du Soja sur la cognition

Le probléme recurrent est la dose utilisée ou mangée,durée de prescription,statut de la menopause,les femmes sont plus sensibles aux phytooestrogenes avec impact positif sur la cognition,mais cette action ne joue que sur un temps limité

Hogervest,Henderson,Brinm,-Diaz(Hormones et Cognition-2009)

La memoire verbale est sensible aux oestrogénes  et notamment phytooestrogene converti en Equol.

Pour Grendale/Huang,Leung 2012 en periménopause et post-ménopause,les Isoflavones accélérent les processus de memorisation rapide mais action  mauvaise sur mémoire verbale.Assoçiation négative entre Tofou,Cognition et Sujet agé,Négatif au-dessus de 68 ans.

Les Phytooestrogénes protegent l’hippocampe contre la toxicité neuronales des Beta-Amyloïde mais aussi reduit les marqueurs des maladies cardiovasculaires.

Sur le plan cognition selon Kassam et Hogervorts 2017,le soja a des effets positifs à 25%,31% effets Négatifs,31% pas d’effet,15% effets mixtes.Le resultat avec un prise importante de Tofou entraine un risque accru de démence,avec effet negatif sur cognition et mémoire:Xin,Xiao,Rahardgo 2015/Son,White,Krisdawai,2016/Hogervost Sidjimin 2015

Mode d’Action du Soja dans l’Alzheimer

1)Les Isoflavones du soja modifie les Beta-Amyloide 1-42 induit par l’inflammation  avec reponse positive sur memoire et apprentissage ,en regulation  de l’expression  Recepteur 4 (TLR 4)et activité du facteur nucléaire -kB(NF-kB p65),et acccroissement de interleukine 1beta et TNF alpha

Int J Dev Neurosci Aout 2011/Ding,Ma,He,Zhou,Yuan,Yu,Feng,Xiao

2) Les Isoflavones ameloire la memoire et apprentissage agissant sur beta-Amyloide 1-42,en protegeant les fonctions et structures synaptiques

Synapse Decembre 2013/Ding,Xi,Zhang,Zhao,Liu,li,Han,Xiao.

3)Les modification des A Beta 1-42 par isoflavone regule le systéme RAGE/LRP-1 sur tissu neuronal et vasculaire:ameloiration memoire et apprentissage

Curr Neurovasc Res.Mai 2013/Xi,Li,Ding,Yu,Ma,Yuan,Wu,Xiao

3)Inhibition de BACE1 (Joue un rôle dans la génération des  Amyloide -Beta)par Genisteine,inhibition reversible non compétitive.

J Med Food Avril 2018/Youn,Park,Lee,Yun,Jeong,Jun.

Etudes sur le BACE 1:Hussain,Powdl 1999/Siwha,Anderson 1999/Vassar,Bennet 1995/Bienkawski1997

 

Les assoçiations alimentaires ont des résultats independants du statut soçial,age,et stade évolutif.Mais il apparait de façon paradoxale qu’avec les doses importantes de Tofou ,la cognition ne s’améloire pas.Toutefois ,en Chine,sur une population de 4700 patients agés de 80ans,montre que la consommation journaliére de Tofou réduit de 20% la baisse de cognition.An,Liu,Khan 2017,Gerotonlogy

En Malaisie et Japon,les isoflavones agissent sur la fonction exécutoire et l’attention,et mais  cognition stable.Tulpule,Dangen 2013

Le Tofou Fermenté (Tempe) avec Folate et Vitamine B12 augmente la mémoire et diminue la démence et formation amyloide

Dans Detairy Pattern and risk of dementia in  a Elderly Japanes population/the HISAYAMA STUDY. Am J Clin Nut Mai 2013/Ozama,Ninomyia,Ohara,Doi:

Etude sur 1006 patients vivant en communauté ,d’age moyen 60-79ans,avec suivi médian de 15 ans,Examen neurologique tous les Un à Deux ans.7 (Sept) régimes sont étudiés .

Resultats

271 Demences,dont  144 Alhzeimer,68 Demences vasculaires

Aprés ajustement risque de Toutes Demences réduit à 0,66,Alzheimer reduit à 0,65,Demence Vasculaire reduit à 0,47

Il apparait que le risque de Démence est réduit avec le regime assoçiant:

Graines de Soja et Dérivés,Legumes,Algues,Laitage et Dérivés laitiers,Riz en faible quantité

 

 

Ce qu’il Faut Savoir

 

1)En Indonésie une grande quantité de Tofou est assoçié avec une mauvaise cognition.Mais les recherches ont montré la présence de FORMALDEHYDE utilisé par les vendeurs pour préserver la fraicheur.Or le Formaldhyde entraine des DOMMAGES OXYDATIFS sur l’Hippocampe

Donc reglement alimentaire à revoir avec interdiction du Formaldehyde

Hoervost,Sdjimin,Yesufu.2008/

Handerson,Brinton-Diaz 2009

2)Action du Tofou en grande quantité sur  fonction cérébrale regulée par la thyroïde. Hypothyrodie  avec baisse de la cognition surtout chez la femme agée.

Hanvergost,Huppert,Matthiews 2008

 

 

Autres  Complements Cognitifs

*Revesratrol et dérivés du raisin ,Polyphenol

*Le The avec son 3- Epigallocathechine

*Le Curcuma

*les Baies

*Le Chocolat, pour finir en douceur

 

REVESRATROL

Demontré depuis peu,le revesratrol atténue l’ Alzheimer en modulant les  Neuropathies à Beta Amyloides :inhibition de la génése de Béta-Amyloide,agit sur l’oligomérisation anormale des A Beta et en promotionnantla clerance de l’ABeta,et inibition de la phosphorilation des protéines tau et leur aggrégation

Etudes par :Wang 2006 ,2008 et 2010,Ho 2009; et 2009;Ono 2008 et 2010;Marambaud 2005,Vingtdeux 2010.HO 2009 a trouvé une discordance dans l’inhibition de ABeta aggrégation selon la qualité des vins.Surtout,l’extrait polyphenolique  de graines de raisin( GPSE)est capable d’atténuer  le phenotype d’alzheimer d’une souris trangenique alzheimer ,avec bioviabilité de flavan-3-Ol dans le cerveau (type Catéchine,Epicatechine):Wang 2012/Ferruzi 2009/Wang 2008.Ho ( 2013 )montre la capacité du Quercetine-3O-glucoronide du vin rouge de reduire la génése de l’ABéta et son oligomerisation,et promotionne le processus de neuroplasticité.Les polyphénols reduisent la phosphorilation et aggregation de la protéine Tau.(Ho 2009/Wang 2010).favorise la pénétration de la barriére sanguine cérébrale (BBB):Wang 2013/Ferruzi 2009/Ho 2013)

Revesratrol,Inflammation et Diabéte 2,implication métabolique assoçié avec début et progression de l’Alzheimer.

On a observe que l’assoçiation de l’obésité et diabète 2 expose à une neurodégénéresence(Baur 2006/Lagouge 2006,/Sainclair 2006/Greet et Brunet 2009/Poulsen 2013)Le revesratrol ameliore les detoriations cognitives(Ranney et Petro 2009/Abraham et Johson 2009)

Modes d’actions suggérés du Revesratrol  Activation de la protéine kinase AMP(AMPK)et Sirtuine 1 (SIRT1)et activateur de proliferation peroxisome et recepteur Gamma Co-activateur-1 Alpha (PGC-1 alpha):Canto et Auwers 2009,Um 2010,Vingtdeux 2011/Howitz 2003)Le systéme SIRT 1 apparait comme le plus important agissant sur AMPK et PGC-1alpha (Bora 2005/:Pacholec 2010/Howitz 2003/Canto et Auwers 2009/Ruderman 2010)

Benefice sur neuroprotection du Revesratrol( Rocha-Gonzalez 2008/Vingtdeux 2008)

Le Revesratrol intermediaire dans le cerveau par activation de l’AMPK et accroit la clearence protéine. dans cellules neuronales.( Marambaud 2005/Vingtdeux 2008/2010 )et reduit dépot amyloide cerébral( Karauppagouder 2009/Vingtdeux 2010:l’activation de l’AMPK est responsable pour les effets anti-amyloidogeniques du Revesratrol .le Revesratrol active AMPK en accroissant la phosphorilation dependante  Ca+MKKbeta  pour AMPK.(Hardie 2007,mTOR inhibition,induction autophagie,clearance proteolytique de Abéta (Vingtdeux ,2008;2010/Wang 2010)

 

CURCUMINE

<Puissant anti-inflammatoire,fort anti-oxydant plus que Vitamine E comme Protecteur  contre radicaux libres,donc  stress oxydatif ,et inflammation neuropathogénie de la neurodégénéresence

<Zhao,Li,He  Anti-oxydant actif sur stress oydatif /Cells Biophys 1989

Martins,Harper,Stokes Accroissement de l’activité G6-Phosphatase Déshydrogénase temoin du stress oxydatif de l’alzheimer J Neurochem 1986

<Neuroprotecteur en prevenant l’aggrégation béta-amyloide

Bieschke,Herbst,Wiglenda Nat Chem Biol 2012

Ono,Hasegawan,Naiki, Curcumine Anti-Amyloide J Neurosci 2004

<Reincke,Gestwicki Inhibition beta -aggregation et leur extension dose dépendante de la curcumine Chem.Biol.Des2007

<Il est suggéré que La curcumine se lie avec les ions Cuivre et Zinc,et ces complexes  jouent un rôle dans la transition proto fibrillaire Beta-Amyloide/

Benerge 2014 Spectrochim acta a mol biomol Spect

Kochi,Lee,Vithanarachchi Inhibition du  metal -inducteur de la – beta-amyloide aggregation/Curr Alzheimer Res 2015

Capping of aBeta-42 oligomers by small molecules inhibitors.Biochemistry/Fu,Aucoin,Ahmed Boichem 2014

<la curcumine intervient sur la formation des Abeta -42 en reduisant la neurotoxicité pré-fibrillaire A beta

Caesar;Jonson,Nilsson PlOS One 2012

Mithu,Sarkar,Bohwrik J.Bio.Chem 2014

<Les niveau de ABeta 41 et 42 baissent avec la curcumine

< Surtout la curcumine est abilitée à reduire la production de ABeta ,par reduction de BACE1 mRNA et ses protéines

Liu,Li,Qui Inhibition par curcuminoides sur proteines Béta-Amyloide et,precursseur proteines Beta amyloide et Beta-Site de la proteine amyloide scindé par enzyme 1 des cellules HEK293 Neurosci Lett 2010

Li,Zhang,Si Reduction generation A beta par gammaactivation PPAR et inhibitionde de BACE1.J Neurchem.2009

Wang,KimLee InhibitionBACE-1 et activite comportementale des curcuminoides des rhizomes de curcuma longa .BMCAlternMed 2014

Sathia,Premkumar,Karhick BACE-1 et Alzheimer Clin Chim Acta 2012

<La curcumine augmente la la clearance des Beta-Amyloide du cerveau /Bates,Verdile,Li,QX/ Mol Psych2009

<La curcumine augmente la libération des béta-amyloides des macrophages des Alzheimer J Alzheimer 2006.Zhang,Fiala,Cashman

<Action augmentée sur recepteur (Toll-Like) et immnunité  chez l’alzheimer  par bisdemethoxycurcumine Proc.Nat Acad.Sci USA./Fiala,Espinoza-Jeffrey 2007

<effets de la curcumine  sur proliferation embryologique neuronale et neurogénése,bénéfices sur neuroplasticité sur hippocampe

J Biol ChemKimPark,2008

<Dong,Zeng,Mitchell Curcumine : Cognition et neurogénése ,plasticité synaptique/PLOS One 2012

<Protection contre ischemie cérébrale expérimentale  /Ghoneim,Abdel-Naimm,Khalifa.Pharm Res 2002

<Ameloiration de la memoire spatiale et stress oxydatif/Belviranli,Okudan,Atalik.Biogerontology 2013

<Ameloiration experimentale de la memoire sur modéle alzheimer/Ahmed,Enam,Gilani .Neurosci.2010

<Regulation de l’expression de l’heme oxygenase 1 et permeabilite de la barriere sanguine cérébrale (BBR)

Wang,Gu,Qin,/J Mol Neurosci.2013

Tsai,Cien,Lin /Int J Pharm 2011

Cheng,Yueng,Ho/ AAPS 2013

< La curcumine  previent experimentalement la mediation de la fonction cholinergique cérébrale chez rat diabétique induit..Cette fonction anti-cholisterase n’a pas été testé chez l’homme/Peeyush,Antony,sonan Mol Cell Endocr.2011

 

ESSAIS  de Curcumine chez L’Homme

<Baum,Lam,Cheung Essai pilote sur 6 mois chez des Alzheimer J Clin Psychopharm 2008

<Potentiel Role de l’epice Curcumine sue l’Alzheimer .Cur Alzheimer Res /Ringman,Frauschy,Cole 2005

<Cammandeur,Vermeimen Cytotoxicity and cytoprotection of curcumine Exenobiotica 1996

<Prevalence basse d’alzheimer  et alimentation avec curcuma:

Chandra,PandavnDodge  /Rural community in India Neurology 2001

Shadi,Bose,Verghese Prevalence dementia in urban population in Kerala,India .BJ Psychiatry 2005

Ng,Chiam,Lee Curry et fonction cognitive chez l’homme agé/Am J Epidemio.2006

Cox,Pipingas,Choley /Effets curcumine solide lipidique sur cognition et humeur chez le sujet agé/J Psychopharm 2015

Ringman,Frautschy,Teng curcumine et Alzheimer sur 24 semaines. Alzheimer Res Ther.2012

Disilvestro,Joseh,Zhao Effet de bas dosage de curcumine lipide sur sujet d’age moyen, .Nutr 2012

 

 

 

 

CATHECHINE DU THE VERT

 

 

Dérivés de la Cathechine/Epicathechine,/Epigallocathechine/Epicatechine -3-Gallate,/Epigallocatechine-3-Gallate

EGCG a la  plus grande action sur radicaux libres   comparé à la vitamine E et C et par ordre respectif  ECG<EGCG<EC<ECG

Nie,Cao,Zhao./ Redox Rep 2002

Sur le plan Oydatif  EGCG<ECG<EGC<EC

Weinreb,Mandel,Amit,Youdim /J Nutr Biochem 2004

Actions:

<NEUROPROTECTEUR

<Module La SAUVEGARDE cellullaire et Mort GENETIQUE Neuronale

<FACILITE la CROISSANCE NEURONALE

<Potentiels Therapeutiques des Polyphenols du Thé Vert.:

Action sur Neurodégénération,Vieillissement,Cancer,Maladies Inflammatoires,Acident vasculaire,troubles metaboliques,obésité et maladies cadio-vasculaires.
Mode D’action Neurologique du EGCG

In vitro protection contre cytotoxicité des proteines  Béta-Amyloides  par activation de la voie Akt/Quin,ChengYu Neurosci Lett.2012

EGCG accroit le niveau d’acetylcholine en agissant sur l’inhibiteur acetylcholinesterase/Okello,Leylabi,McDougall. Food Fonct 2012

EGCG est neuroprotecteur en s’opposant à l’apoptose induite par les Béta-Amyloide en reduisant les réactions oxydatives/Choi,Yung,Lee,Bae,Back,Suh Life Sci 2001

EGCG inhibe AL (III) induit par fibrillation de Ameloide Béta 42 et reduit fibrillation de Amyloides-Béta/Wobst,Sharma,Diamond,Wanker ,Biescke/FEBS Lett 2015

EGCG inhibe l’aggregation  de la proteine Tau. et PhospholirationTau/Rei,-Zadeh,Arendash,Hou,Fernadez ,Jansen,runfeldt/Brain Res 2008 et Chesser,Gansehan,Yang,Johson Nutr Neurosci 2015

EGCG chelateur du Fer intervenant sur Alpha -Synucléine et protege contre la mort cellulaires les cellules ASPC12/Zhou,Xu,Liung ,Sun,Chen/JNeuro  0ctobre 2017/la chelation est un acte anti-oxydatif (Ryan,Hync 2007)

 

Etudes Pré-cliniques de l’action Anti-Neurodégénérative de l’EGCG

 

 

<Action sur la formation des proteines Amyloides-Béta par inhibition de la proteolkyse APP et Inhibition de de la translocation nucleaire du complexe cAb1/FE 65/Khan,Afaq,Saleem ,Ahmad, Mukhtar .Cancer Res 2006

<Induction du Processus APP avec réduction de l’Amyloidose cérébrale/Kennedy,Wightman .Adv Nutr 2011

<Reduction du dépot de Beta-Amyloides  de 60% dans le cortex frontal et 52% dans l’hippocampe /Lee,Wang,Li,Chen,Sun,Gobbo/ Cancer Epidemoilbiomarkers Prev 1995

<Augmentation de la bioviabilité et activité de l’alpha-secrétase/Nakagawa,Okuda,Miyazawa.Biosci Biotechnol.Biochem. 1999

<Opposition au déficit cognitif,baisse de concentration de S100B dans l’hippocampe, baisse de l’Activité AChE,activité de la glutathione peroxydase,des métabolites NO et des radicaux libres/WeinrebMandel,Amit,Youdim. J nutr Biochem 2004

<Action sur perte de memoire    induite  par  LPS,mort des cellules neuronales apoptotiques et activation des microglies/Nanjo,Goto,Seto,Suzuki,Sakai,Hara/Free Radic Biol Med 1996

<Decroit l’expression de APPP et Beta-Amyloide dans l’hippocampe/Sabe,Berg,Tromp;Griffioen,Bennekom,Vijgh /Free Radic Biol Med 1996

<Inhibe les signaux TNF Alpha /JNK et accroit la phosphorilation de Akt et synthetase glycogenée  de Kinase -3 Beta/Solanki,Parihar,Mansuri. Adv Nutr 2015

< Induit l’accumulation de Amyloides-Béta et accroit l’expresion NEP/Gao,Cassidy,Schwarschild,Rimm,Ascherio Neurology 2012

< Interactions des Polyphénols du The Noir sur Microbiote intestinal avec leur implications dans les problemes cardio-vasculaires

Action des BTPs(Black Tea Polyphenol)anti-inflammatoires et abaisse tension arterielle,aggregation plaquettaire et fonction endotheliale dues à la biotransformation microbienne .Travail à prolonger

Am J Clin Nutr Dec 2013:/Van Duynhoven,Vaughan,van Dorsten,Gomez-Roldan,Vervoort,Hooft,Roger,Drajier,Jacobs

 

APPLICATIONS CLINIQUES  NEURODEGENERATIVES de l’EGCG

 

<Zhang,Rusciani,Osborne Attenuation de la mort  cellulaires rétiennes et apopotose induite par la lumière/ Brain Res 2008

< Alpha Synucleine et Parkinson /Setfanis/  Cold Spring Harb Prespect Med 2012

Benefice  sur performance au travail , l’humeur et créativité

<.Drogues neuroprotectrices et neurorestauration dans Alzheimer et Parkinson /Youdim/.Exp Neurobiol 2010

<Cavet,HarringtonVollmer,Ward,Zhang Action anti-inflammatoire et anti-oxydatif sur epithelium cornéen  /Mol Vis 2011

<  Wightman,Haskell,Forster,Veasey /Modulation des parametres du flux sanguin cérébral ,cognition,humeur /avec 135 mg d’EGCG sur 27 personnes /Human Psychopharm  .2012

< Sholey ,Downey ,Ciorciari,Pipingas,Nolidin,Fin /ameloiration de la neurocognition :action sur stress,sédation,activité selectroencephalographique(Alpha,Beta,Theta activités) avec 300mg d’EGCG /Appetite 2012

<Action sur dysfonction cogntive du sujets agé. 2 gr de thé vert /j soient 2 à 4 Tasses de The /jour+++/Ide,Yamada,Takuma,Park,Wakamiya,Nakase /Nutrients 2014

<< Friedman Paul , Le Sunphenon- EGCG au stade precoce d’alzheimer.Essai NCT009518334/-2009/Etudes de Octobre 2009 à Fevier 2015/dose progressive tous les 3 mois de 200mg ,400mg et 600mg  sur 21 participants.Co-adminisistré avec donepezil ou placebo.

 

 

ANTHOCYANINE et POLYPHENOL des BAIES

 

D’aprés Hakkinan 2009/Karlund 2014/Simirgiotis 2010

Acide Cafeique:  Fraise,myrtille

Acide Ellagique :Fraise .Agit sur formationde  les Fibrilles Beta Amyloide(Feng) et action sur perte de memoire et LTP hippocampique ,action sur Il1 Beta,Il6,et permeabilité membranaire BBD(Farbood)

Anthocyanine :Fraise Cassis,,Myrtille,mures.action sur perte de volume cerebral et perte neuronale (Kim)

Cathechine: Fraise

Quercetine :Fraise

Kaempferol  Fraise

Flavonol:Myrtille,,Cassis,Mure

Foliate  Cassis

Salicylate Cassis

Hydroxycinnamates  cassis

 

EFFETS NEUROPROTECTEURS DES BAIES

<<Fraise :

 

Stimule l’activité de la guanine-phosphate et reduit stress oxydatif et diminution cyclooxygenase /action sur comportement et anti-inflammatoire,ameloire les performances

Joseph  1998/1999/Bickford 2000/Youdim et Joseh 2001:Rabin 2002/Serram  2001

 

<<Myrtille et Cassis

Decroit le ratio de Beta amyloides B42-40 insoluble,actionsur comportement/ Vepsalainen 2013

 

Myrtille

Activite sur radicaux libres ,ameloire déficit memoire /Kovacsova 2010

 

Cassis

Reduit stres oxydatif,module le niveau des gluthtione,et inhibe caspase.Ameloiire le comportement,et performance motrice /Shukitt-Hale 2009/Tavares 2013

 

Mure

Action sur les facteurs neurotrophiques,Décroit niveau Ameloides -Béta,Decroit Interleukin1 Beta et TNF alpha,et facteur de transcription Kappa-B;Ameloire la cognition ,memoire et performances motrices /Youdim 2000/Casdesus 2004/Papandreou2009

 

Mure

Decroit le volume des infarctus du cerveau;Neuroprotecteur. /Kang 2006

 

ANTHOCYANINE agent potentiel pharmacologique de modération du deficit de la memoire,le stress oxydatif et altération induite  de la pompes à ions  dans les démences experimentales de type AlzheimerJ Nutr Bioch Juin 2018 /56,193-204/

Pacheco,Soares,Gutierries,Gerzson,Carevalho,Azambuja,Schetinger,Stefanello,

Spanevello.

 

Anthocyanine anti-oxydant et neuroprotecteur/ Diminue   Superoxydismutase,Catalase ,et glutathione peroxydase sur cortex cerebral,.Dans l’Hippocampe accroit la peroxydation lipdique et Nitrique et Reactions Oxydatives

Ainsi globalement l’Anthocyanine atténue les déficits de memoires,protége le cerveau contre  les dommages oxydatifs  et restaure l’activite de l’AChE et Pompe ionique.++++++

 

EFFETS PROTECTEURS des ANTHOCYNANINES contre NEUROTOXICITE des  Proteines Amyloides-Beta in vivo et in vitro

Neurochem Int Janvier 2015/80,51-9/Badshash,Kim,

Inversion de l’effet de l’expression protéique Amyloides-Béta et condition  apoptotique mitochondriale. (Bax,cytochrome C,Caspase 9 et 3)et action sur les marqueurs alzheimers ABeta,APP,,P-Tau,BACE-1

 

 

CACAO ,COCOA FLAVONOL, CHOCOLAT

Vertueux agent cognitif.?

 

<<Le Cocoa contient en plus grande concentration  d’agents phenoliques et flavonoides  ayant de plus hautes fonctions oxydatrices que  le THE vert et Noir,Vin rouge

Cocoa: Agents  Phenoliques ,611mg d’acide Gallique(GAE) et Flavonoides(ECE) ,564mg d’Epicathechine

The noir:GAE 124mg,ECE :34 mg//Vin rouge GAE:340mg;ECE 163Mg /The Vert:GAE 165mg;ECE47 mg

Capacités Antioxydants décroissantes Cocoa<vinrouge<the vert <Thé noir

Les capacités  totales anti-oxydantes sont mesurées par le 2,2′-azino-bis(3-ethylbenzthiazoline -6sulfonic acide (ABTS)et 2-2phenyl-1-picrylhydrazyl (DPPH)exprimés en équivalent anti-oxydatif de vitamine C (VCEACs)

Qualite indiscutable du cocoa comme Anti-Oxydant

J Agric Chem Decembre 2003/Lee,Kim

<<Les flavonoides agissent sur inhibition BACE 1(Beta Secretase),Activation Alpha secretase(ADAM 10),Interaction avec ERK et P13Kinase /Akt(Action sur neurinflammation);inhibition apopotose,inhibe aggrégation Beta Amyloides(neuroprotecteur);Accroit  le flux sanguin cérébral (BBD),actionsur neurogénése sur hippocampe,et neuromodulation

Fre Radic Biol Med Janvier 2012/Williams,Spencer/.Flavonoides action sur cognition,démence,alzheimer

 

<<< Sur 90 personnes Agées avec MCI minimal prenant sur 8 semaines des boissons contenant 990mg de flavonols,520mg de flavonols et 45mg de flavanol,du cocoa flavanol par jour.

Tests MMSE et Trail Marking Test A et B.

dans les 3 groupes MMSE identique;Test Marking plus bas avec haute concentration de flavanol et dosage intermediaire.Le test de Fluidité Verbale est significatif dans la série à haut pourcentage de flavanol. Dans la même série haut concentration flavonols Insulinoresistance,tension arterielle,peroxydation lipidique decroissent.Donc dans l’ensemble ameloiration de la cognition avec la prise reguliére de flavanol cocoa

Hypertension;Septembre 2012,60;(3)793-801/Benefice in cognitive function ,blood pressure and insuline resistance through coca flavavanol consumption in ederly subjects with mild congintive impairement;Etude Cocoa,cognition,et vieillissement/Desideri,Kwik-Uribe,Grassi,Necozione,Ghiadoni,Mastroiacovo,Raffaele,Ferri,Bocale,Lecheria,Marini,

<<Effets favorables de Cocoa riche en flavonoïdes et Chocolat sur les facteurs de risques cérébrovasculaires et fonction cognitive ,anti-oxydatif/Curr Pharm Des 2016,22(2)145-51/Grassi,Ferri,Desideri.

 

<< Chocolat et Cerveau: Impact Neurobiologique de Flavanols cocoa sur cognition et comportement

Neuroprotection par interactions sur cascades celluliaires ,neuromodulation des proteines neuronales avec neurogenése et angiogénèse du cerveau et systeme sensoriels.impact sur performances  cognition,humeur,comportement

Neurosci.Biobehave Rev Decembre 2013;37(10Pt2)2445-53/Sokolov,Pavlova,Losterhalfen,Enck

 

<< Effets Neuroprotecteurs du Flavanol Cocoa et influence sur performance cognitive.Br J Clin Pharm Mars 2013,75(3)716-27/Nehlig

Chocolat effet positif sur stress emotionnel,action positive sur humeur.Decroit risque vasculaire cérébral:actionsur systeme vasculaire et flux sanguincérébral,interragit sur cascade proteiques,kinases lipidiques,inhibition de la mort cellulaire en s’opposant à l’apoptose cellulaire,promotionneuronale et plasticité synaptique.

 

<< Recommandation pour le developpement de nouveau processus d’extrait de cacao et fabrique de chocolat  pour prevention de l’Alzheimer.chez le sujet agé,Role du cacao dans la promotion de la résilience cognitive et vieillissement du cerveau

Recommandation du National Alzheimer’sProject Act et National Institute on Aging.substance biodégradable ,polyphenol,FLAVAN-3-OLS,bénéfices sur la détérioration cognitive

J Alzheimers Dis 2015,48(4)879-89/Dubner,Wang,Ho,Ward,Pasinetti.

 

<< Les Extrait de Cacao reduit l’oligomerisation des Beta-Amyloides ,prevenant les déficits synaptiques:implications sur la cognition dans l’Alzheimer.

J Alzheimers Dis 2014,41(2)643-50/Wang,Varghese,Ono,Yamada,Levine,Tzavaras,Gong,Hurst,

Blitzer,Pasinetti.

Tests sur 3 chocolats Naturel,Hollandais et Lavado

 

<<<Influence de la consommation de chocolat sur MMSE chez des espagnols agés.

Nutr Hosp Juillet 2017 28;34(4)841-848/Orozco,Arbelaez,Banegas,Artalejo,Garcia

Cohorte ENRICA,groupe sans chocolat,groupe avec chocolat noir inférieur à 10 g/j et Superieur à 10g/j

Avec un chocolat standard inferieure à 10 mg/j MMSE  meilleur score

Avec Chocolat Noir MMSE  resultat sur cognition nettement supérieur chez sujet age mais moins objectif avec sujet avec MCI.

 

<<< Alimentationde CHOCOLAT associé avec un  Deficit cognitif

J Alzheimer Dis Mai 2016,6;53(1)85-93/Moreira,Diogenes,de Mendodonça,Lunet,Barros

Le chocolat est assoçié avec baisse de déclin cognitif

521 participants age de 65 ans et plus avec MMSE =28.

sur 48 mois.

L’effet protecteur   est observé  surtout chez sujets prenant de la cafeine inferieure à 75 mg(69% de participants)

 

 

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