ALZHEIMER :Quelles Propositions Pour 2019 ?

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Dés 2011,La Commission de Transparence de l’HAS posait le probléme des éventuelles faiblesses therapeutiques dans l’Alzheimer  de Ebixa,Exelon,Aricept,Reminyl.Le 29 mai 2018,l’HAS confirme Arrêt de remboursement des traitements ,parution au JO le 1 er  Juin 2018,mesures effectives le 1 er Aout 2018

Le coût moyen étant de 30 euros par mois de cette pathologie de longue durée ALD 15,le déremboursement en FRANCE se base sur L’efficacité modeste des traitements, avec action à court terme,pas d’influence sur la qualité de vie,peu d’incidences sur le placement en milieu spéçialisé type EPHAD,morbidité et mortalité.Le remboursement d’un medicament de fait revient à la responsabilité de l’évaluation de l’EMA

La responsabilité  d’accompagnement se trouve renforçé pour le médecin généraliste et les aides indispensables aux familles et équipes soignantes s’adaptant à l’évolution de la maladie:”La Therapie Occupationnelle”.Ce qui devient une gageure pour 850.000 malades,,avec 225.000 cas nouveaux par an,soient dès 2020 touchant 1 patient sur 4 agé de plus de 65 ans.

De plus en 2018,il existe en FRANCE 28 Centres Experts,de Consultation Memoire de Ressource et Recherche(CMRR)

Au 31 mai Mai 2018,il existe 5195 places dans les Equipes Spéçialisées Alzheimer(ESA);693 places d’accueil de jour,484  places temporaires et 10 unités Cognitions-Comportementales.

Bref,c’est plutôt un tableau sombre d’une maladie orpheline, avec désertification médicale,défaut de recrutement d’infirmières ou aide-soignantes dans ce parcours de déséherance,oû s’imposent une reconsidération énergique des lieux de soins et de vie, de quartier-village à palier évolutif (Initiatives en Suisse ou Hollande),participation du voisinage pour le maintien à domicile,prestation des postiers,visites domiciliaires pour s’assurer du comportement alimentaire,bref une resoçialisation plus que bénéfique  réponse veritable  au Buzinnes des Tempes Grises assoçiant musicothérapie ,Jeux,lecture,promenades,théatre,reprises et reconnaissance des activités passées.

 

 

Les Difficultés Cliniques et Therapeutiques

 

 

Primauté de l’interrogatoire du patient et entourage :elle conditionne la prise en charge précoce permettant de ralentir de près de 40 % les troubles cognitifs et memorisation.avec les Ateliers Memoires.D’oû impératif de formations et de centres de Proximité,Passerelle Medecine de Ville et Hospitalière,developper des centres polymedicaux  accessibles.avec petites unités gérant les surcharges régionales.

 

 

Se référer à l’Algorythme Simplifié de Pr B .Dubois Inserm 30 Juin 2014;Assoçiant Stades Cliniques et Marqueurs Assoçiés

 

<<1)Cas Typiques(80-85% ):Troubles de la Memoire Episodique à Long Terme

<<2)Cas Atypiques(15-20%):Aphasie Logopénique,Trouble de la Memoire verbale avec possibilite de troubles comportementaux

<<3)PréCliniques:

*Asymtômatiques à Risques,sans symptôme mais marqueurs Positifs

*PréSymptomatiques avec mutation génétique

<<<Biomarqueurs:

Liquide Céphalo-Rachidien :Elevation de Proteines Amyloides et Tau

PET Scan Retention élevée des Tau Amyloides

 

 

Principes Therapeutiques de l’Alzheimer

 

L’Alzheimer ,c’est une Perte Neuronale avec ACCUMULATION DE PEPTIDES AMYLOIDES et AGGREGATION De PROTEINES TAU

Perspectives de Cibles Therapeutiques :

1)Anti-corps pour cibler les Peptides Amyloides

2)Empécher la formation des plaques amyloides en bloquant la Beta -Secretase

3)Eviter l’Aggrégation des TAU,empéchant la Dégénéresecence Fibrillaire par Polyphenol.

 

Problematiques

Les Therapeutiques à l’essais actuellement montrent le même profil,efficacité sur maladie dépistée précocement,manque de recul pour connaitre leur efficacite sur long cours,en augmentant les doses ,des réactions secondaires apparaissent.:Solanezumab/Aducanunab/Verbecastet.

 

LES PLANTES dans l’ALZHEIMER

La tradition relate de nombreuses  plantes agissant sur la memorisation,mais surtout,les etudes épidémiologiques ont montré  des facteurs alimentaires préventifs ,curatifs oû les polyphenols jouent un rôle fondamental dans la neuroinflammation,transmission synaptique, la neurotoxicité des protéines amyloïdes,inhibition de l’acetylcholinesterase,aggregation de la protéine TAU,angiogénése,neurogénése,prevention apoptotique neuronale.Ces etudes sont nombreuses mais souvent parcellaires par leur recrutement et modalité de randomisation,toutefois une alimentation souvent standardisée culturellement   touche un importante population encourageant à devellopper  des études priviligiant la consommation oû dominent   CURCUMINE, (Curcuma)EPIGALLOCATHECHINE (Thé vert),ANTHOCYANE (Myrtille)  , RESVERATROL (Vin ,fruit et legumes), FLAVONOL(Chocolat),,GENESTEINE(Soja)suite logique des études de comportements alimentaires  et prevention cardio-vasculaire,privilégiée par”5 fruits et Legumes /jour”.

S’il existe indiscutablement un bénéfice lipido-glucidique et cardiaque,il est difficile d’affirmer qu’un régime bien conduit, diminue à long terme les troubles cognitifs,tant les groupes étudiés sont hétérogénes.Pourtant,il se dégage une impression globale générale,de bien être comparativement à une population ,précarisé,isolée ou exclue des grands messages soçiaux préventifs.

Cette impression est corroborée avec le régime méditerranéen,mais elle sous entend que les facteurs de risque soient  clairement désignés:HTA,Obesité,ATCD  coronariens familiaux,Diabete,Dyslipidémie,Sedentarité,Alcool,Tabac.

 

 

ALIMENTATION ET PREVENTION COGNITIVE

 

 

 

1)Deux etudes  ont étudié la même prospective de l’incidence à long terme du Regime Mediterranéen sur la cognition :

<<Neurology  1 er Janvier 2019,92(1)e62-e75/Prise sur long terme de legumes et fruits et impact sur fonction subjective cognitive chez des hommes aux USA/Yuan,Fondell,Bhushan,Ascherio,Okereke,Grodstein,Willet

<<Eur J Epidemiol Fevier 2018;33(2)223-234/Adhesion au Regime Mediterranéen et fonction cognitive chez l’homme/Bhushan,Fondell,AscherionYuan,Grodstein,Willet

Etudes sur 27.842 homme agés de 51 ans en 1986,5 questionnaires demandés tous les 4 ans depuis 2002,Score Subjectif Cognitif Fonction (SCF) deux fois en 2008 et 2012 avec un questionnaire de 6 item,avec une forte assoçiation du génotype APOLipoproteine4

La prise importante de legumes ,fruits,jus de fruit en particulier jus d’orange pris pendant 18 à 22 années avant l’apparition de l’impact  positif sur le score SCF,est assoçié à un ratio avec un score SCF pauvre,independant de la quantité initiale  prise.(Neurology 2019).Dans EuroJ Epidemol.2018, SCF  à 38% est considéré comme score memoire moyen,7% est un score pauvre.Ces chiffres obtenus  sont le reflet  de l’adhesion recente  ou non du regime.Dans tous les cas,une adhesion sur un long terme du regime mediterranéen est assoçié fortement avec une baisse subjective cognitive,donc Regime Mediterranen action  previsible de prevention ou retard du declin cognitif

 

 

2)Impact du Regime Mediterranéen sur la Cognition fonctionnelle de personne Agées en bonne santé.Métanalyse.

Loughrev,Lavecchia,Brennan,Lawlor,Kelly/Adv .Nutr Juillet 2017;8(4)571-586

41492 participants et 2 etudes randomisées RCTs avec 309et 162 participants

Assoçiation significative avec Régime Mediterranéen et Memoire Episodique et Cognition Globale chez les sujets agés et MAIS PAS LA Memoire de Travail ou Memoire Sémantique

Sur les etudes randomisées ameloiration du délai de rappel,memoire de travail ,cognition globale mais pas la memoire episodique

Il existe indiscutablement une relation positive entre Regime Mediterranéen et Benefices sur la cognition globale.

 

 

3)Impact du Regime Mediterranéen sur une etude longitudinale de sujets agés en GRECE/PlOs One 1 er Aout 2017,12(8)eO1820048/Anastasiou,Yannakoulia,Kodslidis,Dardiotis and Co

1865 participants agés de 73 ans à +-6,avec 41 % d’hommes.90 sont Déments,223 ont un MCI (Trouble cognitif Débutant)

Le Régime Méditerranéen est assoçié avec baisse de ratio de démence de 10%.L’adhesion au régime est assoçié avec une meilleure performance de la memoire,langage,perception visuelle et scores cognitifs.Le poisson intervient de façon négative sur la démence,les performances cognitives sont assoçiées avec les céréales non rafinées.

 

4) JAMA Intern Med Juillet 2015;175(7)1094-1103

.Randomisation clinique:Regime Mediterranéen et Déclin Cognitif  en relation avec l’age

/Valls-Pedret,Sal-Vila,Serra-Mir,Corella,De la Toore,Martinez-Gonzalez and Co

Groupe contrôle de 447 volontaires en bonne Santé/223 femmes à moyenne d’age 66,9 ans (52%) à haut risque vasculaire..De Octobre 2003 à Decembre 2009

3 regimes étudiés:Mediterranéen avec supplément d’huile d’olive 1 litre par semaine/Mediterranéen avec Noix 30 gr/j/Regime avec reduction des matières grasses

Suivi des tests cognitifs de 334 participants su 4,1 ans

Mediterranéen plus Huile Olive:Meilleur score sur tests de Lecture verbale,(Rey Auditoty Verbal Learning Test) :RAVLT,et Tests couleur Cloor Trail TesT

Memoire composite meilleure avec Mediterranéen Plus olive ou Plus Noix;

Donc dans les deux cas Med -Olive et Med -Noix ameloiration de la fonction cognitive

 

En fin de compte la regime de la Cognition est un régime anti-oxydatif,vitaminiques ,d’ acides gras insaturés:Legumes,Fruits,Céréales,Noix,Olive basse en Acide Gras Saturés,Viande à bas taux de lipides saturés,laitage en quantité modérée,quantité moyenne de poisson,alcool en quantité modérée

 

5)Comparaison Regime Mediterranéen et Regime DASH/Alzheimer Demence.Septembre 2017/Morris,Tangney;Wang,Barnes,Benneta,Aggarwal,Suckins

Regime DASH (Dietary Approches to Stop Hypertension):regime d’aliments naturels  riches en fruits,legumes,laitages pauvres en matière grasse.3 repas , éventuellement un ou deux snacks.

Ralentissement du déclin cognitif des personnes agés,pas de reponse sur prévention de la démence.964 personnes sur 4,7ans

 

6)Exercice physique , Cognition,Regime DASH

 

D’après Neurology 18 Decembre 2018/Blumenthal,Smith,Mabe,Hinderliter,Lin,Liao,Welsh-Bohmer,Browndyke,Kraus,Doraiswamy,Burke,Sherwood

Lifestyle and neurocognition in older adults with cognitive impairments

Art de vie et neurocognition chez les sujets agés avec troubles cognitifs

L’Exercise Areobique et Regime DASH chez sujets sans démence et avec facteurs de risques cardiaques

Deux comparaisons Exercice/Non exercise et Regime DASH/Pas de regime DASH

160 hommes et femmes sédentaires agés de plus de  55 ans avec maladies coronariennes ou facteur de risque cardiaques.Essais pendant 6 mois avec Exercice Aréobique et ,Regime DASH,Regime DASH seul,Exercice Seul,Conseils diétiétiques Seuls.Mesures Fonctions executives,Langage,memoire,Score CDRS

  • Echantillon Areobique sans regime DASH :Ameloiration significative des fonctions executives ++++comparés aux sujet soumis aux conseils dietétiques
  • Areobique  plus DASH Amelioration significative comparées aux groupes conseil dietiétique
  • Un fitness bien conduit avec regime peu salé diminue les risques cardio-vasculaires et ameloire les fonctions executives
  • Il n’y a pas d’ameloiration sur la memoire et langage (verbal Fluency)

 

 

  • En Conclusion
  • l’Exercice Physique Ameloire les fonctions Executives et les risques de déclin cognitif+++++

 

  • 7) Le SOJA et Cognition

 

  • Beaucoup d’études ont été faites sur le Soja,notamment le TOFOU simple  et TOFOU FERMENTE (Le TEMPE).tout particulièrement pour ses phytoestrogenes anti-oxydants  par action sur les recepteurs oestrogénes, inhibition de l’enzyme BACE1,inhibition non compétitive intervenant sur les protéines Amyloïde Béta
  • JMed Food Avril 2010/Yon,Park,Lee:Genestine et inhibition BACE1
  • J Med Food Avril 2014/Maturitas/Sou ,Rehardgo:Effet du Soja sur la cognition

Le probléme recurrent est la dose utilisée ou mangée,durée de prescription,statut de la menopause,les femmes sont plus sensibles aux phytooestrogenes avec impact positif sur la cognition,mais cette action ne joue que sur un temps limité

Hogervest,Henderson,Brinm,-Diaz(Hormones et Cognition-2009)

La memoire verbale est sensible aux oestrogénes  et notamment phytooestrogene converti en Equol.

Pour Grendale/Huang,Leung 2012 en periménopause et post-ménopause,les Isoflavones accélérent les processus de memorisation rapide mais action  mauvaise sur mémoire verbale.Assoçiation négative entre Tofou,Cognition et Sujet agé,Négatif au-dessus de 68 ans.

Les Phytooestrogénes protegent l’hippocampe contre la toxicité neuronales des Beta-Amyloïde mais aussi reduit les marqueurs des maladies cardiovasculaires.

Sur le plan cognition selon Kassam et Hogervorts 2017,le soja a des effets positifs à 25%,31% effets Négatifs,31% pas d’effet,15% effets mixtes.Le resultat avec un prise importante de Tofou entraine un risque accru de démence,avec effet negatif sur cognition et mémoire:Xin,Xiao,Rahardgo 2015/Son,White,Krisdawai,2016/Hogervost Sidjimin 2015

Mode d’Action du Soja dans l’Alzheimer

1)Les Isoflavones du soja modifie les Beta-Amyloide 1-42 induit par l’inflammation  avec reponse positive sur memoire et apprentissage ,en regulation  de l’expression  Recepteur 4 (TLR 4)et activité du facteur nucléaire -kB(NF-kB p65),et acccroissement de interleukine 1beta et TNF alpha

Int J Dev Neurosci Aout 2011/Ding,Ma,He,Zhou,Yuan,Yu,Feng,Xiao

2) Les Isoflavones ameloire la memoire et apprentissage agissant sur beta-Amyloide 1-42,en protegeant les fonctions et structures synaptiques

Synapse Decembre 2013/Ding,Xi,Zhang,Zhao,Liu,li,Han,Xiao.

3)Les modification des A Beta 1-42 par isoflavone regule le systéme RAGE/LRP-1 sur tissu neuronal et vasculaire:ameloiration memoire et apprentissage

Curr Neurovasc Res.Mai 2013/Xi,Li,Ding,Yu,Ma,Yuan,Wu,Xiao

3)Inhibition de BACE1 (Joue un rôle dans la génération des  Amyloide -Beta)par Genisteine,inhibition reversible non compétitive.

J Med Food Avril 2018/Youn,Park,Lee,Yun,Jeong,Jun.

 

Les assoçiations alimentaires ont des résultats independants du statut soçial,age,et stade évolutif.Mais il apparait de façon paradoxale qu’avec les doses importantes de Tofou ,la cognition ne s’améloire pas.Toutefois ,en Chine,sur une population de 4700 patients agés de 80ans,montre que la consommation journaliére de Tofou réduit de 20% la baisse de cognition.An,Liu,Khan 2017,Gerotonlogy

En Malaisie et Japon,les isoflavones agissent sur la fonction exécutoire et l’attention,et mais  cognition stable.Tulpule,Dangen 2013

Le Tofou Fermenté (Tempe) avec Folate et Vitamine B12 augmente la mémoire et diminue la démence et formation amyloide

Dans Detairy Pattern and risk of dementia in  a Elderly Japanes population/the HISAYAMA STUDY. Am J Clin Nut Mai 2013/Ozama,Ninomyia,Ohara,Doi:

Etude sur 1006 patients vivant en communauté ,d’age moyen 60-79ans,avec suivi médian de 15 ans,Examen neurologique tous les Un à Deux ans.7 (Sept) régimes sont étudiés .

Resultats

271 Demences,dont  144 Alhzeimer,68 Demences vasculaires

Aprés ajustement risque de Toutes Demences réduit à 0,66,Alzheimer reduit à 0,65,Demence Vasculaire reduit à 0,47

Il apparait que le risque de Démence est réduit avec le regime assoçiant:

Graines de Soja et Dérivés,Legumes,Algues,Laitage et Dérivés laitiers,Riz en faible quantité

 

 

Ce qu’il Faut Savoir

 

1)En Indonésie une grande quantité de Tofou est assoçié avec une mauvaise cognition.Mais les recherches ont montré la présence de FORMALDEHYDE utilisé par les vendeurs pour préserver la fraicheur.Or le Formaldhyde entraine des DOMMAGES OXYDATIFS sur l’Hippocampe

Donc reglement alimentaire à revoir avec interdiction du Formaldehyde

Hoervost,Sdjimin,Yesufu.2008/

Handerson,Brinton-Diaz 2009

2)Action du Tofou en grande quantité sur  fonction cérébrale regulée par la thyroïde. Hypothyrodie  avec baisse de la cognition surtout chez la femme agée.

Hanvergost,Huppert,Matthiews 2008

 

 

Autres  Complements Cognitifs

*Revesratrol et dérivés du raisin ,Polyphenol

*Le The avec son 3- Epigallocathechine

*Le Curcuma

*Le Chocolat, pour finir en douceur

 

REVESRATROL

Demontré depuis peu,le revesratrol atténue l’ Alzheimer en modulant les  Neuropathies à Beta Amyloides :inhibition de la génése de Béta-Amyloide,agit sur l’oligomérisation anormale des A Beta et en promotionnantla clerance de l’ABeta,et inibition de la phosphorilation des protéines tau et leur aggrégation

Etudes par :Wang 2006 ,2008 et 2010,Ho 2009; et 2009;Ono 2008 et 2010;Marambaud 2005,Vingtdeux 2010.HO 2009 a trouvé une discordance dans l’inhibition de ABeta aggrégation selon la qualité des vins.Surtout,l’extrait polyphenolique  de graines de raisin( GPSE)est capable d’atténuer  le phenotype d’alzheimer d’une souris trangenique alzheimer ,avec bioviabilité de flavan-3-Ol dans le cerveau (type Catéchine,Epicatechine):Wang 2012/Ferruzi 2009/Wang 2008.Ho ( 2013 )montre la capacité du Quercetine-3O-glucoronide du vin rouge de reduire la génése de l’ABéta et son oligomerisation,et promotionne le processus de neuroplasticité.Les polyphénols reduisent la phosphorilation et aggregation de la protéine Tau.(Ho 2009/Wang 2010).favorise la pénétration de la barriére sanguine cérébrale (BBB):Wang 2013/Ferruzi 2009/Ho 2013)

Revesratrol,Inflammation et Diabéte 2,implication métabolique assoçié avec début et progression de l’Alzheimer.

On a observe que l’assoçiation de l’obésité et diabète 2 expose à une neurodégénéresence(Baur 2006/Lagouge 2006,/Sainclair 2006/Greet et Brunet 2009/Poulsen 2013)Le revesratrol ameliore les detoriations cognitives(Ranney et Petro 2009/Abraham et Johson 2009)

Modes d’actions suggérés du Revesratrol  Activation de la protéine kinase AMP(AMPK)et Sirtuine 1 (SIRT1)et activateur de proliferation peroxisome et recepteur Gamma Co-activateur-1 Alpha (PGC-1 alpha):Canto et Auwers 2009,Um 2010,Vingtdeux 2011/Howitz 2003)Le systéme SIRT 1 apparait comme le plus important agissant sur AMPK et PGC-1alpha (Bora 2005/:Pacholec 2010/Howitz 2003/Canto et Auwers 2009/Ruderman 2010)

Benefice sur neuroprotection du Revesratrol( Rocha-Gonzalez 2008/Vingtdeux 2008)

Le Revesratrol intermediaire dans le cerveau par activation de l’AMPK et accroit la clearence protéine. dans cellules neuronales.( Marambaud 2005/Vingtdeux 2008/2010 )et reduit dépot amyloide cerébral( Karauppagouder 2009/Vingtdeux 2010:l’activation de l’AMPK est responsable pour les effets anti-amyloidogeniques du Revesratrol .le Revesratrol active AMPK en accroissant la phosphorilation dependante  Ca+MKKbeta  pour AMPK.(Hardie 2007,mTOR inbition,induction autophagie,clearance proteolytique de Abéta (Vingtdeux ,2008;2010/Wang 2010)

 

A suivre

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