THÈMES

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Cancers ,Neuropathies, Nouvel Antalgique et Reapparitions d’ Indications Limites.

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22 juin 2022

Que se soient en  douleur chronique cancéreuse,neuropathique,post-traumatique on se retrouve souvent en phase de resistance therapeutique,avec  réactions dépréssives  d’utilisations de neurolepiques, d’opioides avec réactions secondaires nombreuses notammant respiratoires ,surdosage voire overdose

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En milieu médical,il est parfois difficile de communiquer dans une ambiance surtechinicisée voire angoissante ôu  l’évaluation de la douleur est la référence précaire  d’ un tabloide de 1 à 10.Heureusement ,les approches et contacts ont changées et surtout se sont spécialisées surtout lors  des phases  douloureuses résistantes

Malgré tout,la douleur peut échapper aux standards et laisser la place à des inovations  dont on attend résultats mais souvent qualifiés de potentiels et pour certains  la procédure apparait   non conscensuelle.

 

GENERALITES SUR LES OPIOIDES

 

CONSIDERATIONS SUR LES AGONISTES OPIOIDES et TRAMADOLSouris-7 [640x480]-1

 

 

Les Opioides agonistes des mu recepteurs sont utilisés depuis longtemps pour lutter contre la douleur mais les effets secondaires et syndrome de manque sont fréquents traduisant ou par défaut de contrôle ou surconsommation des patients

 

Specificité des OPIOIDES

 

Les opioides  activent  specifiquement  les recepteurs transmembranaires exprimés par les neurones centraux et periphériques aussi bien  pour les cellules neuroendocriniénes,immunitaires,ectodermiques .

 

Trois types de recepteurs opoioides excistent dans le systeme nerveux central:mu,delta ,kappa Ces recepteurs sont classés dans le sous-groupe Classe A gamma de 7 recepteurs couplés avec les  Proteines -G membranaires (GPCRs)

Opioides Agonistes  Complets et Tramadol ,Pharmacologie et Cliniques

Edinoff,Kaplan,Khan,Petersen,Sause,de Caysey,Cornett,Imani,Moghadam,Kayae Adan,Kaye Alan /Anesthesie Douleur Med 11 Aout 2021

Stein 2016 les Recepteurs Opioides

Tescot 2008 Pharmacologie des Opioides

Pierce,Premont,Lefkwitz 2002 les 7 recepteurs transmenbranaires

Les Opioides activent les recepteurs spécifiques des couples de protéines-G qui initient la communication intracellulaire et active  le signal de transduction,(Pierce,Premont,Lefkwitz 2002)

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Recepteurs Cérébraux des Opioides

Les sites sont egalement liées à des sites de peptides Opioides-Like endogénes  qui produisent les mémes effets  ,incluant le prototype opioide de la récompence ,syndrôme de manque,analgésie  via l’action  comme de vrais  recepteurs

Cami,Farre Drug Addiction 2003

Valentino,Volkov  Compréhension de la complexité de la fonction des recepteurs opioides /2018

 

 

Trois  Systémes Opioides

 

 

Trois systemes sont encodés  par des genes individuels pour:

PRE-PROENKEPHALINE,

PRE-PROOPOIMELANOCORTINE,

PRE-PRODYNORPHINE

 

Chaque gene codé avec des peptides liée aux recepteurs pour le mu (MOR),kappa ((KOR),delta (DOR)

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MOR est la cible principale pour les Opioides Analgésiques:

Activation équilibrée par une variété de protéines -G qui affectent le messenger de la generation – enzymatique ;comme la cyclique adénosine monophosphate (cAMP) .mais l’activation chronique du recepteur opioide a l’effet opposé de l’admininistration aigue ,avec resultats de l’augmentation de la regulation de cAMP

Waldhoer,Barlett,Whistler  Neuropharmacologie 2004

DOR et KOR regulent la Douleur et Analgésie

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LES SYSTEMES  OPIOIDES

 

1)AGONISTES OPIOIDES COMPLET -PHENANTHRENES

 

2)AGONISTES OPOIDES COMPLET-DIPHENYLHEPTANES

 

3) AGONISTES  OPIOIDES  COMPLET -PHENYLPIPERDINE

 

4) OPIOIDES ATYPIQUES

 

 

TRAMADOL:(0pioide à mecanisme mixte)

 

Action Centrale Analgésique lié  aux Recepteurs mu et bloque la recapture des Monoamides (Serotonine et Norepinephrine)

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A)AGONISTES OPIOIDES COMPLETS -PHENANTHERNES

 

 

La plupart  des  Opioides  de la plante opium sont des derivés  phénanthernes ,le plus souvent de simples molécules

Katzung.BGet Katzung B /Elements basiques et  cliniques pharmacologiques 2018

Le prototype des dérivés phénanthrénes  sont agonistes sur le recepteur mu.

Il Inclut morphine,hydromorphine,oxymorphone.L’Heroine(diamorphine,diacetylmorphine) est un agoniste puissant.Codéine,Dihydrocodéine,Hydrocodone,Hoxycodone sont des agonistes moyens à modérés

Quelques Phenanthernes ont des actions sur recepteurs mixtes et leur prescription impose prudence car effets imprévisibles .

Nalbupine est un puissant agoniste recepteur K et mu recepteur qui cause de sévéres dépressions respiratoires non reversibles avec la naloxone

la Bupremorphine est un phenantherne à longue action,agoniste mu recepteur et antagoniste K-recepteur ;aux USA,utilisé pour la dépendance à l’opium

En contraste de la Methadone ,en grande administraion de Buprémorphine résulte de l’action antagoniste mu opioides

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B)AGONISTES OPIOIDES COMPLETS-DIPHENYLHEPTANES

 

 

C’est la METHADONE , un opioide synthetique,analgésique similaire à la Morphine en qualité et en quantité,cependant per os elle a plus d’efficacité

Elle a deux  isoméres: d et I.

L’isomére I est deux fois plus analgésique que la morphine

Sim SHK 1973/Inturrisi Pharmacologie de methadone et isomeres 2005

Kleber Jama  2008/Preston,O’Connor 1998  Utilisations de la Methadone

L’isomére d est antagoniste de l’activité de recepteur NMDA et joue une part dans la tolérance morphinique

L’activité au NMDA recepteur fait de la methadone plus d’action que les autres opioides dans le traitement des douleurs neuropathiques

Brown,Krauss,Flemming,Reddy 2004

Doses :  forte 80-120mg per os,dose  faible 20-60 mg en sachant qu’il n’a pas été retrouvé une relation entre dose,niveau plasmatique

 

EFFETS SECONDAIRES

 

Agit deux fois plus fort  et analgésie que la morphine.Attention risque respiratoire et overdose chez personnes naives aux opiacés

A travers mu recepteur responsable d’Euphorie et Analgésie

Si  associé avec mu recepteurs agonistes entraine constipation et depression respiratoire

Syndrome de manque:(doit être baissée trés lentement)

Insomnie,nausée,changement de caractéres ,diaphorétique,crampes musculaires

Risque d’allongement de l’onde QT à l’ECG,voire arthymie et torsade de pointe fatale

 

 

Interactions medicamenteuses

 

Anti-convulsiviant,benzodiazepines,macrolides,antifungique,antiretroviraux,

Alcoolisme chronique Antidépresseurs,Anti-Histaminiques non sedatif,anti-psychotique

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C)AGONISTES OPIOIDES COMPLETS PHENYLPIPERDINES

 

 

 

1)FENTANYL D’UTILISATION EXCLUSIVEMENT MEDICALE

 

 

Agit comme mu-Selectif Opioides Agoniste

 

50 à 100 fois plus puissant que la  Morphine

Utilisé en Anesthesie et Analgésique

Imani,Khjavi,Gavili,Pourfakhr,Moharati,Etezadi 2018

Hemati,Zaman,Hassani,Imani,Dariaie 2015

Produit d’anesthiologie,Versatile dans son utilisation et voie d’administration

 

 

2)MEPERIDINE est un PHENYLPIPERDINE

 

 

Utilisé  en Intrathecal Merperidine  pour analgésie et block de conduction neurologique   à la racine proximale dorsale  de façon irreversible à l’administration de Naloxone.

Jaffe,Rowe /1996/ Comparaison d’anesthésie locale de meperidine,fentanyl,sufentanil sur racine dorsale axonales

Murto,Liu,Cicutti  1999/Addition de dose basse de Meperidine à spinal lignocaine,prolongeant l’anesthesie post-opératoire

Reactions secondaires:

Depression respiratoire,prurit,nausée ,sedation ,anaphylaxie

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D) OPIOIDES ATYPIQUES

 

 

LE TRAMADOL

 

Opioide à action mixte ,analgésique central qui exerce ses effets par lien des recepteurs mu et recapture des monoamines (serotonine et Norepinephrine)

 

Le Tramadol Avec son métabolite actif M1 inhibent  la voie des douleurs ascendantes par lien des recepteurs opiaicés mu du systeme nerveux central principalement les perceptions altérées et réponses à la douleur.En cas d’abus avec des co-morbidités ,apparition de syndrome serotinergique ,dangereux et difficilement prévisible,de plus risque d’addiction

 

Malgré tout le tramadol,est considéré comme  une action moyenne sur les opioides recepteurs et opposés aux typiques drogues opioides,avec moins d’effets secondaires.

Toutefois malgré cet aspect engageant analgesique,

il a le potentiel  de moduler l’hyperexcitabilité centrale et périphérique.il peut donc être utilisé sur des cibles douloureuses variées (post-opératoire,osteoarthrite,neuropathie,cancer) et être une alternative aux anti-inflammatoires,il est aussi anxiolytique,anti-dépresseur.

Il pose le même probléme que les autres opiacés:l’addiction.

La prudence reste de mise comme pour les Opioides Complets  Agonistes et Atypique analgésiques  mais non dénués d’effets secondaires qui incitent à renforcer les mesures  et lois de restrictions therapeutiques,limitant les intoxications dangereuses.

Aux USA le CDC Injury Center en 2020,estime la prescription d’opioides à 46,7 /100,certains états montrent des chiffres 6 fois plus élevés,et touchant de plus en plus les jeunes populations  de lycée de façon illicites ou prescrites.

Par ailleurs depuis mi-1990 ,les douleurs chroniques non cancéreuses ont entrainé plus de 400% de prescriptions d’Opioides

Volkow,Benveniste,McLellan Usages et Mesusages dans la douleur chronique ,des opioides/2018

Malik,Beckerly,Imani:désordres musculosquelettiques:douleurs incomprises et mauvaises prise en charge/2018

Cela signifie qu’un impératif s’impose ,regulation et aussi recherche de drogues moins toxiques que la morphine tel ,entre autre ,extrait du venin du serpent Manga ou derivés  de plantes qui doivent être abordées avec toute la prudence requise dans le traitement des douleurs résistantes aux traitement standards.

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TABERNAEMONTANA DIVARICATE

dont

 

CONOLIDINE :

Un nouvel extrait de  plante  pour la douleur chronique

la Conolidine est un derivé alcaloide  indole extrait de l’ecorce d’un bosquet fleuri tropical   TABERNAEMONTANA DIVARICATE utilisé en Chine ,Médecine Ayurvedique,Thai

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Fait partie de la famille des APOCYNACEE,100 especes  ,abondance  en Alcaloide avec actions pharmacologiques .Silveira,de Melo,Magalhaes,Fonseca-Bazzo Sources de produits chimiques 2017:

Classes majeures  des alcaloides monoterpenes indole et bisindole alcaloide dérivés de l’aromatique acide tryptophane et iridoide terpéne secologanine.

On comptabilise plus de 1800 structures diverses des monoterpenes derivés des alcaloides indoles  dans les espéces /Athipomchai ;revues des espéces Tabernaemontana.2018

On trouve egalement, des  composants terpenes,lactones,stéroides,phenoliques et flavonoides

Les différentes espéces ont des particularités regionales:

En Chine  T.divaricata ou “Crêpe jasmin”:aphrodisiaque,tonique,purgatif (Basavaraj,Shivakumar  2011)

Au Brésil T Catharinensis  ou “Peau de Serpent”:contre morsure de serpent,et verrues (Nicola,Salvador 2013)

Congo ,Angola T Crassa  ou “Fleur de pomme d’Adam”:anesthésique local,malaria,plaies,abscés(van Beck 1985/PROTA 2009)

Afrique du Sud  T.Ventricosa  ou  “Arbre du Crapaud de la foret” guérison des plaies,antalgique,hypotenseur,febrifuge ,anti-amibien(Munayi 2016)

Zimbabwe ,Mozambique  T.Elegans “ou “Arbre Crapaud” Latex pour saignement,racine pour maladies pulmonaires et douleurs de Poitrine,graines et tige maladie cardiaque,cancer(Pallent 2012/PROTA 2009)

 

PHARMACOLOGIE DE TABERNAEMONTANA DIVARICATA

Les etudes biologiques et chimiques sur l’espéceTabernaemontana sont nombreuses et parfois se recoupent du fait des actions therapeutiques communes obligeant à identifier l’agent chimique causal.Dans tous les cas ,ce passage n’evoque que la la variété Divaritaca (ou TD)

A)LES ALCALOIDES

16-Epi-affine,Coronaridine hydroindolenine,voachalotine,voacristine -hydroindolamine,Methoxy -n -Methyl-voachalotine,conofoline,conophyllidine,35 cyanocoronaridine,ibogamine,voacangine,voaharine,voalenine,,coronaridine,conorudine,voacamine

Kam,Anuradha :Alcaloides de T D 1995/Kam,Sim,Lim 1999/Kam,Sim,Lim :Voatrictine. 2000

Kam et Sim Conodiridine A et B 2003

Rastogi,Kapil,Poli nouveaux alcaloides dans T D 1980

Arambewela,Ranatunge Indole alcaloides de TD 1991

Kanm,Loh,Lim,Loong ,Chuah,Wei, Nouvel Alcaloides des feuilles  TD

 

Tradition de Tabernaemontana Divaricata   TD

utilisé en prevention de maladies  ,maux de gorge,hypertension,douleur abdominale et maladies pulmonaires/

Garga ,Das Chimie préliminaire et effet anti-inflammatoire. de TD/2017

Pratchayasakul,Pongchaidecha,Chattipakorn,Ethnobotanique et ethnopharmacologie de TD /2008

Basumatary: Preliminaire phytochimique de la plante et ecorce de TD  2008

Dans l’ensemble les alcaloides sont anti-microbiens,anti-oxydants,anti-inflammatoires,anti-cholinesterasiques,anti-neurodégénératifs,anti-cancers,anti-diabetiques,anti-venin,larvicides,anti-hypertensifs,guérissent les plaies,analgésiques:

<<16-epi-affine,coronaridine-hydroxyindolenine,dérivés de voacristine,voacangine:Anti-Cholinesterasique pour maladie neurodégénérative

<< 19-20-dihydrotabernamine,19-20 dihydro-ervahanine A,conodurine,tabernaelegabantine A:Acetylcholinesterasique

<<Conophylline action sur cellules souches

<<Degramine,voacangine;actions antibactériens Gram positifs

<<  Classe Strychan :Akuammicine action opiodes sur recpteurs opioides,anti-bacterien,anti-fungique,anti-malarique

Beaucoup d’essais positifs in vitro non suivi  d’ essais cliniques tangibles

B)ACTIONS ANTI-OXYDANTES

Agissant sur radicaux libres de Acide Phenoliques,diterpenes phenoliques,flavonoides,huiles essentielles,caroténoides,anthocyanides

Agissent sur baisse du stress oxydatif,ameloire fonction immunitaire,accroit longevité

Avec feuille,fleur,tige,racine,latex

Ethyl-4 n -octyl benzoate,decylbenzoate,digalactosyldeconate

Invitro reduit pouvoir radicaux libres

In vitro libére radicaux libres NO,ABTS,H2O2 et A-béta 25-35 peptide(,test de reconnaissance de peroxydation lipidique

Khongsombat,Nakdook,Ingkaninan Racine antistress oxydatif par flavonoides 2018

Kalaimagal, 2019 Feuille Anti-oxydant

C)ACTIONS ANTI-INFLAMMATOIRES

Reponses à dommage tissulaire ou aggression ,se voit dans infection microbienne,traumatisme chimique,et cellulaire,mort

Fleur,Feuille,tige,parties aeriennes

Methanol et fraction hexane

feuilles Comparées à l’indometacine (Jain 2013)

Reduction de Interleukines IL-6 et production de  secrétion de facteur necrotique TNFAlpha

Ambukkarasi,Sundararajan ,Vankadeswaran and co  2019 Anti-oxydatif et anti-inflammatoire

Santithi,Annapurani  2020 Flavonoides anti-oxydatif et anti-tumoral

Kanthal,Suresh,Arunachalam,Frank Analgesique et antipyrétique partie aériennes 2011

D) ANTI-MICROBIEN et ANTI-FUNGIQUE

Vocamine et 3 hydroxyiboga Anti-microbien

1)ANTI-FUNGIQUE

Fleur,Feuilles

Composé Ethanol et Methanol,aqueux

 

Phnarochaete  Chrysogenum,Malassezia furfur,poisson empoisonné

2) ANTI-BACTERIEN

Feuille,Ecorce,Pétale,Fleur,tige,Racine

Acetone Alcaloides,5-Oxocoronaridine,Taverdivamines A et B,Dicloromethane

Shigella,Typhus,Aeruregenosa,Propionibacterium,Corynebacterium  dipheteria, V.Choléra,Pneumoniae,salmonella paratyphi,Staphylo Aureus,Escherichia coli

 

E) ANTI-CANCER et CYTOTOXICITE

Feuille,Racine,Tige,Fleur,Ecorce tige,parties aériennes,plante entière

3oxocoronaridine,corononaridine,ibigamine,taberneamontamine,vobasine,voacamine,tabernaricatines A-F,Alcaloides bisindole ,voacriptine,vocangine,vincadiffine,pericalline,camptothecine conoduramine,heyneatine etc.

voir

Thombre,Jagtap,Patil Evaluation Antibiotique,anti-oxydant,cytotoxique 2013

Thind,Agrawal,Saxena,Arora Cytotoxicite et radicaux libres ,inhibition topiosomerase /2008

Lee,Jougton,Cytotoxicite et cancer /2005

Doshi,Kanad,Azad,Desai,Somani,Chaskar  cytotoxicyté des feuilles 2017

Essais sur cellules souches  cancer colon HCT 16,29,Sein MCF-7,Prostate PC3,Leucemie HP1

Poumon COR-L23large ,Larynx Hep-2,poumon petites cellules  A549

,Hepatome HepG2,Melanome Mel2,Cancer sein hormonodependant ZR75-1,K13-V

 

F)ACTIVITE ACETYLCHOLINE

Feuille,Fleur,Racine,Tige,Latex

Dihydrotabernamine,19-20 dihydro-erhanine A,conodurine,tabernaelegantine A

Taberhanine,voafinidine,voalenine,conophylline,conofoline

Thind Agrawal 2008

Chaiyana,Shripsema,Ingkaninan ,Okonogi 3’R /S Hydroxyvoacamine Inhibiteur anti-cholinesterasique2008

Chattikorn,Pongpanparadorml,Pratchayasakul  Inhibition de TD anticholinesterasique 2007

Ingkaninan,Temkitthawon ,Chueenchom,Yuyaem,Thongnoi: Inhibition Acetylcholine de TD en Thailande  Rajeunissement et neurotonique 2003

Nakdook,Khongsombat,Taepavarapruk Effet de l’extrait de racine de TD agissant sur Beta Peptide 25-35 peptides 2010

Singh,Usha,Hithayshree,Sukumaran Latex protease  PD  hemostatique2015

 

G) AUTRES ACTIVITES

1)Gastrite,ulcére  

avec Extrait methanol Fleur

Khan ,Jais,Afreen 2013 Comparaison avec Omeprazole

2)Anti-Diabetique

,due à Conoplylline comparé à glibenclamide

Khanthlal ,Kumar,Joseph,Aravind,Frank 2014

3Nanoparticule Argent  AgNps

Gorchev,Ozolins WHO 2011

Chouhan  Synthése et application des nanoparticules ARGENT 2018

Ambukkarasi Thomas,Teresa,Anand,Geraldine 2020:Prevention Cataracte

 

 

                                                                   CONOLIDINE

 

 

 

ALCALOIDE INDOLE de TABERNAEMONTANA DIVARICATA

 

 

Il Agit sur un recepteur chimiorecepteur Atypique,ACKR3,une sauvegarde d’opiodes , de Dinorphine,Enkephaline,Nociceptive .Le recepteur ACKR3 a la possibilité de reguler certains opioides voire chronique.Ce recepteur est en grande concentration dans les centres opioides du systeme nerveux signalant cette voie et spécifique peptide .Ce  nouveau recepteur n’est pas  modulé par la cascade de G-Protéines spécifiques et ce recepteur  bloque l’effet de baisse de niveaux des opiacés  agonistes incluant morphine fentanyl,buprénorphine.il a été trouvé que la compétition moleculaire liée à ACKR3 résultant de l’inhibition de l’activité de ACKR3.les recepteurs opiaicés sont reliées avec Protéine G couplé pour le signal de transduction.Ce recepteur utilise l’activation arrestin.le recepteur promotioné  ne signale pas les cascades

Les modifications de la  conolidine résulte de l’accroissement de l’efficacité du lien

Le resultat de la capacité d’etre accrue est plus exprimé qu’avec les autres opioides,cependant les autres recepteurs ne touchent que les opiacés chroniques

La modificationde ce recepteur est montré comme une cible alterntative opiaicée  et son évolutivité à monter est une haute reponse à la conolidine

La Conolidine est un antalgique non opioide qui baisse les comptes analgésique,opiacés associés;Entrainant risque de Depression respiratoire,vomissement,dependance

La Conolidine supprime la reponse chronique et inflammatoire induite par la douleur

On a comparé en technologie spatiale du mouvement technique de la conolidine (Mecanique d’action MAE) couplé avec le potentiel de mecanisme d’action (MAO). de Conolidine .

En comparaison avec l’effet des drogues par les composants dans la culture  MEA du SNC, actif ,le profil  de conolidine est plus similaire que celui d’OMEGA -Conotoxine  CVIE,un Ca 2-2 calcium canal bocqueur .

La Conolidine a été identifié comme cible hautement expressive ,des recepteurs chemotypes atypiques ACKR3 ,qui ont pour  fonction  sauvegarde des radicaux libres  qui previent les liens des peptides opioides endogenes  aux classiques recepteurs opioides (MOR,DOR,KOR,NOP)

La conolidine est plus simplement inhibe le canal Ca2 2 Calcium et accroit l’aviabilité des peptides opioides endogenes à se lier au protecteur de sauvegarde des radicaux libres avec ACKR3,mais aussi conotoxine VIE,à Cav2 1 bloquant le canal calcique

Les canaux Ca2-2 bloquant est important car les canaux Ca jouent un rôle clé dans la perception de la douleur par modulation du Calcium en depolarisant  les neurones;

Les composants interceptent avec la voie pré-synnaptique Ca qui sont des modulateurs de la douleur dependant de la fusion  calcique secondant w-conotoxine à travers Ca inhibe le signalement  anti-nociceptif et inverse l’allodynie.

L’anihilation du gene Ca2 -2 a montré qu’il réduit inflammation et douleur neuropathique+++

Les analyses ont montré que les effets de la Conolidine à travers le canal T calcium Ni et le cannabidiol est connu pour son inhibition+++

Le module suggére que le canal Ca-2-2 et Ca2-3 joue un rôle important dans le mecanisme d’action de la Conolidine.+++

 

 

Auteurs

<<Sapakowska:ACKR3 Recepteur

<<Tarselli synthese de Conolidine

 

<<Conolidine Extrait d’une  Une nouvelle plante pour Douleur Chronique

Edinoff,Patel,Baker,Lawson,Wolcott,Cornett,Sadegi,Kayeadman,Kaye Alan

Anesth Pain Med Decembre 2021

 

 

 

 

CONOLIDINE ET CANNABIDIOL

 

 

 

Decouverte de la pharmacodynamie de Conolidine et Cannabidiol  sur culture neuronale  travail basé sur flux de travail

Scientific Report 15 janvier 2019

Mendis,Berecki,Pachernegg;Varney,Osborne,Reid,Halgamuge,Petrou

Etudes sur Conolidine et Canabidiol sur Mecamisme d’Action MOA est  unconnu sur cultures neuronales

Comparaisons de l’analyse comportementale (PCA) et Multi-dimensionnel Mise à l’Echelle (MDS),Reproductible

Les profiles sont proches  avec Omega-Conotoxine CVIE,et et selectif canal calcium Cav2-2(bloque action nociceptive)

Coronolidine et cannabidiol  inhibe Ca2-2 donc introduisant le fait que par le MAO il existe une action anti-nociceptive+++++

Comparaison des deux molecules :agents prédictifs de MOA avec Ca2-2 cannaux blocqueurs,Omega coronotoxine CVIE

+++++Coronolidine et Cannabidiol  bloquent les canaux Ca2-2 qui cliniquement diminuent la douleur.+++++Nécessité de prolonger les etudes

Restrictions.

,L’emploi analgesique du Cannabidiol ne semble pas toujours rassembler le sufrages et consensus ,(Havard Health 2018) donc nécessitant des études complementaires,d’autant que son action  se suffit pas toujours seul

.Comparer CONOLIBINE ET CANNABIDIOL en TERME D’ANALGESIE    demandent  donc une extension des randomisations.

Nécessité d’ élargir le nombre de participants , type de maladies , temps de traitement ; dosages et comparatifs .

Quelques  exemples :Mac Callen et Russo 2018

<<<Spasticite  de la sclerose en plaque:THC plus Cannabidiol flavone et Terpene,bonne évaluation

<<< Cannabidiol :Action positive sur apopotose des cellules leucemiques et cellules de cancer prostatique .

<<< Cannabidiol :Syndrome post-traumatique :résultats limites;

<<<Douleur chronique :THC avec Nabilixone

<<<Le Cannabidiol comme l’EPIDOLEX admis par la FDA est pure à 86% .

 

*****Dans tous les cas  ,il s’agit toujours de définir le type de  cannabidiol avec deux types de recepteurs CB1 et CB2 avec canaux TRPV1 et PPARC.

 

Le travail est à finaliser et donner des garanties consensuelles

 

 

 

**KRATOM,MITRAGYNA SPECIOSA

**le 7 HYDROXYMITRAGYNE ou 7OH

 

 

Malgré un interdit recent du 1 er Janvier 2020,nous avons été surpris par deux articles  recents :Kratom ou Mitrogyna Specie et 7OH.Il faut considérer que  tous ces essais  de ces produits nécéssitent un environnement medical et autorisation formulée.

Revenant sur le caractere antalgique et particulierement sur une manipulation synthetique d’un site de l’alcaloide  avec fonctionnalisation  de la position C11  position echafeau de Mytrogena (C’6 position dans le nombre d’indole) (Mars 2022)aboutissant à un opioide avec recepteur ,le 7-Hydroxymitragyne (70H) 12 Decembre 2021(Basse efficacité mu opioides recepteur mMOR/hMOR)

Cette plante et ce  produit opioide Agoniste  ,justifient -ils  une  résurgence,?Rien n’est moins sôr.

 

 

 

 

D’aprés la pubication “Comprendre l’utilisationdu Kratom:un guide des services de santé/”Frontier in Pharmacology 2 Mars 2022/Swoger,Smith,Garcia-Romeu,Grubdmann,Veltri,Henneingfield,Budch.

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Cete article rend perplexe,bien sûr  descriptions des usages,et incidents mais certains effets secondaires sont minimisés Vertiges et sédation” possibles”,plutôt rappel des effets digestifs (nausées,vomissement,constipation,irritation gastrique ,cardiotoxicité avec tachyarrthymie avec torsase de pointe avec haute dose de kratom ,sinon Awaer(2016) note surtout hypertension arterielle et arrhytmie,nervosité et anxiété,on insiste sur l’effet cognitif et comportemental (Osagi 2020.)

Epidémologie

*incidents de 2011-2017/Octobre 2018/Post,Spiller,Chounthinth,Smith

*2010-2015/MHWR

Enfin de compte il apparait que

<<l’utilisation à faible dose inferieure à 5 gr est stimulante comme caféine,

<<de 5 et10 gr pour Relaxation et analgésique(Grundman,Kruegel 2018/Coe 2019/Kruegel 2019/Tood 2020),

<<considéré alors pour remplacer les opioides,et on arrive à une dose preconisée à 2,5 gr (Smith).on insiste bien sûr sur les methodes à combattre sur les syndrôme de manque(Saigam 2016/Singh 2014)

Nou relevons un passage qui renvoi le lecteur quasiment à ses responsabilités et sa capacité de comprendre  ,en faisant peu de différence entre Mitragine et 7 Hydroxymitragine,que nous avons expliquée plus  loin
Quelles informations à type Antalgique??(Page 3)

la Mytragyne et 7 -Hydroxmitragine ont une affinité partielle pour les recepteurs mu (Kapp 2011 et Prozialeck 2012)alors que la morphine est un agoniste complet.

Le lien des alkaloides sur le recepteur mu est largement activé par les Proteines-G,en s’opposant à la voie beta-arrestine responsable des effets opioides  dont detresse respiratoire (Kruegel 2016 et 2019 ,Varadi 2016,White 2018,Basiliére et Kerrigan 2020;Behnood-Rod 2020).(Page 3)

Pas d’explication sur le 7-Mitrogyne.(Page 3)

Ensuite : +++la Mitragyne exerce également un effet sur recepteur non-opioide controlant la douleur (‘contrôle faible)par stimulation des Apha 2 -adrenorecepteurs et inhibant le messager ARN cyclooxygenase et expression protéine(Matsumoto 1999).

Raffa (2018)distingue l’affinité et l’activation des recepteurs opioides ,comme auussi  bien le kratom avec les classiques opiodes,pouvant expliquer que le  kratom a peu d’effets secondaires en cas d’utilisation prolongées ++,ce qui n’est pas exact.

.Enfin de compte on aborde le probléme de son utilité qui est naturellement non approuvée par la FDA.  Restrictions-Interdicions mises à dos, et que  le “vendeur doit être informé” par un organisme GMP (Bonnes Manufacturations Pratiques),enfin de compte cet article même médicalisé est trop eloigné des réalités cliniques et sociales,

L’ usage Antalgique de Kratom  a été catastrophique  par son utilisation  débridée.

Notre Conclusion n’est pas ambigue ,c’est non au Kratom

Dans notre article dans Word.docphytoplus sur le Kratom nous confirmons son interdiction d’utilisation.

 

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Peu de publications.

1)Pharmacokinésie et Pharmacodynamie de  la Mitragynine dérivé alcaloide de Mitragyna :Applications cliniques dans la Douleur

J Bas Clin Octobre 2019/Ramahamdian,Bamdara,Murugaiya,Ramanthan

 

 

 

 

******* Le DERIVE 7OH MITRAGYNINE

SITE SELECTIF C-H FONCTIONNEL DES ALCALOIDES MITROGENA

 

 

2)<<<NAT Communication 22 Juin 2021

 

Bhowmik,Galeta,Havel,Nelson,Faouzi,Bechand,Ansonoff,Fiala,Hunkele,Kruegel,Pintar,Majumdar,Javitch,Sames

A partir de Mitrogena Speciosa:

En remplaçant la position du 7-Hydroxymitragynine (OH,)parent avec basse efficacité que Bupremorphine .Il a été demontré in vitro et sur mu recepteurs humain et souris (MMOR/hMOR) et un vivo  chez la souris avec les analgésiques

 

Efficacite basse agoniste opioide  de 11 -F-7-OH candidat à des medicaments opioides sans danger avec des effets secondaires mitigés;passage qui aurait nécessité un grand developpement.:

 

3)<<<7-HYDROXYMITRAGYNE est un Métabolite actif  de MiTRAGYNINE et est la Clé Médiatrice de ses effets analgésiques/ACS centr Sci Jiun 2019 ,5(6)992-1001/Kuregel,Uprety,Grinnel,Langrck,Pekarskaya,Le Rouzic,Ansonoff,Gassaway,Pintar,Pasternak,Javitch,Majumbar,Sames

Alcaloides essentiel de Hratom est Mitragynnine,Opioide agoniste et analgésique in vitrio et modele animal.

La Mitragynine  et ses dérivés agissent comme des agonistes opioides à effets analgésiques,cependant avec limites  des effets negatifs des opiodes.la Mitragynine est convertie in vitro  et dans des préparations hépatiques humaines en opiodes Mu recepteur agoniste 7OH Mitragynine et que cette conversion est équilibrée paar les cytochrome 450 3A isoformes.Le 7OH mitragynine est formé de la mitragynine chez la souris  et est  en grande affinité  cérébrale mais cette affinité suggére que ce lien important n’active pas directement les recepteurs opiodes  pour expliquer  l’activité des recepteurs opiodes et  clarifie la mecanisme analgésique de la mitragyne

4)<< Les efffets depresseurs respiratoires de la Mitragynine  (Anti-nociceptif)sont limités par  sa conversion en 7-OH -Mitragynine

Br.J Pharm Jiullet 2022/Juill,Kruegel,Javitch,Lana,Canals.

 

Donc à suivre,bio -clinique et chimio-physique A PRECISER. et  revoir: essais antalgiques de basse efficacité guidés par recepteur MOR, réactions secondaires,interactions medicamenteuses

CANNABIDIOL Pharmacoclinique Database Janvier 2021 – juillet 2022

Rappel:Arrêt du 31 decembre 2021  Article 51 32 86 Interdiction  de vente,detention, de Fleurs et Feuilles brutes de Cannabis avec THC >0,3

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2 Juillet 2022

Nous nous somme engagés par nécéssité  sur les Cannabidoïdes dont le Cannabidiol pour baliser les  vagues  de vérités- contre-verités, affirmations d’utilisateurs    personnalisés ,   usage motivé par  concepts  pseudo-philosophiques  , dérives et perte de repères  de société,mal existentiel ,hédonnisme irresistible et des positions  médicales tranchées  ou contreversées concernant l’usage  du cannabidiol,diffusées par voie de presse  surtout depuis 2012.

Ce fait n’est pas nouveau et concerne pratiquement tous les  problémes  de pratiques ou de dépendance depuis les temps anciens parfois approuvés  ou niés   Cette confrontation  à cette situation impose une clarification  médicalisée nécessitant  consensus clinique,biologiques positifs  et expérimentals clairs et reproductibles.Dans l’ensemble, certaine indications se sont nettement clarifiées rejoignant  les observations anciennes déjà positives ,confirmant une rêgle methologique médicale fondamentale de prudence , qui doit régir tout acte médical.

Depuis  9 Octobre 2020 ,une étude Essai /encadrement du Cannabis , devait commencer en  Mars 2021 sur 3000 personnes,mais les aléas de la pandémie du COVID -19,ont imposé une pause,nous profitons de ce répit pour reprendre  ,les études parues sur le CANNABIDIOLet édité par PMC le 1 er Janvier 2022 et  nous ont incités à faire le point sur ces randomisations,

le CANNABIDIOL apparait en dehors des faits médicaux répertoriés  tels antalgique,anxiolytique mais  aussi  également comme additifs alimentaires(compléments alimentaires)  ,thé,gateaux,bonbons,libérations  autorisées dans des pays voisins  oû  il est,vendu  comme un produit maniable et  atoxique,avant tout peu identifiable et  le plus surprenant aucune information n’est demandée sur les antécédants médicaux personnel ,par disgrétions ou discrétions il n’est pas tenu compte des 57 interactions .,curieusement il n’est pas tenu compte ou demandé,vos antécédents ,et on peut être étonné de vendeurs  avenant proposant  avec l’achat d’huile locale ou crême au cannabidiol des cadeaux de bien venu de trois caramel au cannabidiol

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Rappelons que le CANNABIDIOL n’est PAS PSYCHOTROPE ,et qu’il a des actions reconnues possibles comme Antalgique,Sédatif,Antalgiques neuropathiquee,Douleurs Medicamenteuses,Spasticité du Parkinson. Effet sur les Psychoses.à préciser avec rigueur et recepteur à définir

Il faut rappeler que seul l’EPIDOLEX  a des resultats pharmacologiques Rigoureuses et sans réaction secondaire.Toutefois  ,certaines experimentations sont faites avec le Cannabidiol et Métabolites 6-OH-CBD,7-OH-CBD et 7 -COOH-CBD.Dans certains cas un faible  pourcentage en THC est ajouté pour obtenir l’action requise. surtout dans le Parkinson.

Par principe ,sur la base biochimique ,Le Chemotype  Cannabidoide Avec Terpenoide 1 et 3 apparait le mieux adapté reduisant les réactions secondaires.

En fait beaucoup de complexe à l”etude

1)Etude de GW Pharmaceutical et Universite du Mississipi/Fevier 2017

Chandra,Lata,Elsohkt,Walker, Potter

Cannabidiol et Cannabidivarine;Semblent les plus appropries pour tester l’Epilepsie

2) Role Immunologique du recepteur CB2 du Cannabidiol

Action sur Emotion et Cognition

Front Psychiatry 15 avril 2022

Morcuenden,Garcia-Gutierrez,Tambo,Nieto,Manzanares,Femenia

3)Potentiel Alternatif pour traiter Anxiété,Dépréssion,Désordres Psychotiques

Biomolecules Novembre 2020

Gutieriez,Navarertii,Gaspgartan,Autrich-Olivares,Sala;Manzanares

Action Cannabidiol sur recepteurs CB1r  /CB2r,/5HTA 1A/Facteurs Neurogéniques

 

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*************VUES  ELEMENTAIRES  PHARMACOLOGIQUES DU CBD

 

 

1)Mecanisme moleculaire et effet therapeutique du CBD

Basic Clin Pharm.tox Avril 2022/Peng,Fan,An,Ni,Huang,Luo

2 )Neurol Neurochir Pol 2022,56(1)4-13 Simiarowqka,Bialecka,Machoy-Mokrynska/Cannabis et Cannabidoides Pharmacologie et Therapeutiques potentielles.

Le CBD a une haute affinité avec les recepteurs cannabidoides  CB1 CB2

<<CB1 surtout dans le systeme nerveux central et inhibe le largarge des neurotransmetteurs  ,

<<CB2

*Rôle de moduler le largarge de la cytokine et  migration des cellules immunitaires ,

*de  GPR55,,le CBD interagit avec les recepteurs dits orphelins GPCRs(GPR).le CBD est antagoniste pour GPR55,(largement exprimé dans le cerveau)couplé avec la protéine alpha G13,regulant le remodellage du cytosquelette Actine dans les cellules en mouvement et en migration

Les effets du cannabidiol est équilibré par le recepteur serotinergique 5HT1a qui est similaire aux recepteurs cannabidoides,est couplé avec la Protéine Gi

Les Liens CBD sont couplés avec les recepteur Gi,opioides recepteurs Mu recepteur MOR,et Delta opioides recepteurs DOR avec Ki pour les recepteurs D2 haute affinité avec la Dopamine

Le CBD est capable de se lier avec les transporteurs intracellulaires des endocannabidoides ,incluant les acides gras liés aux protéines 1,3,5,7,indirectement action relancée endocannabidoide  à travers l’inhibition de la recapture de l’anandamide

Elmes,Kaczoka,Berger,Leung,Leung and co Les Protéines liées aux acides gras (FABPs) sont transporteurs de THC et CBD  Jour Bio  Chem2015

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Les essais Electrochimiques de CBD:

Avriram,Pud,Gerdoni and co Prediction reponse de cannabis medical2021

Moulin,Boulanger,Clark anf co Pharmacodynamie des douleurs chroniques ,neuropathiques 2014

NHC Londre Pharmacodynamie des douleurs neurophatiques 2020

Bousharissa,Branders,Attal Neuropathie 2021

*Recepteur Potentiel  transparent Vaniloide (TRPV):groupes canaux cationiques ioniques:effets ioniques de CBD

* Perioxisome activateur de proliferation du recepteur  Gamma (PPAPgamma).

Par modulation de l’activité de ces recepteurs ,le CBD a de nombreux effets therapeutiques:

Neuroprotecteur,anti-epileptique,anxiolytique,anti-psychotique,anti-inflammatoire,analgésique,antui-cancer.il joue un rôle therapeutique dans le COVID-19

3)Life Sci Juillet 2022/Etemad,Karimi,Alavi,Roohbakhsh.

Effet pharmacologiques de CANNABIDIOL par les canaux potentiels transparents.

Le CBD a un effet agoniste des canaux TRPV1-4 et TRPA1 avec effets antagonistes du canal TRPM8

.Les canaux TRP ont un effet médiateur ,sur les effets de CBD, agit sur Attaque cérébrale,Inflammation,Cancer,Douleur,Acnée,Vasorelaxation

4)Les Cannabidoides modulent prolifération,différentiation et migration signalant le chemin des Oligodendrocytes

‘Eur Arch.Psychia.Clin Neurosci Mai 2022/

Almeida,Seabra,Reis de Oliveira,Zuccoli,Rumin Fiomoramonte  Smith,Zuardi,Hallak,Campos,Crippa, Martins de Souza

CB1 et CB2 agonistes ACEA,HU308,WIN55,212-2

CB1 et CB2 antagonistes AM251 et AM630 et endocannabidoides anandamide (AEA)et 2-Arachidoglycerol(2-AG)

Explication suggérée  sur cannabidoides  dans les oligodendrocytes qui peuvent  de façon pertinente  signaler le contexte de démyélisation et maladies neurodégénératives.

5)Effets biologiques du Cannabidiol sur cellules cancereuses du cancer colique humain

Pharm Res Juillet 2022/Valenti,Billi,Pancrazi,Calabria;Armogida;Totora,Pegano,Barnaba,Marinucci.

<LE CBD inhibe viabilité cellulaire et prolifération,effet anti-inflammatoire sur cellules nerveuses à dose basse ,et cellules gastriques à haute dose.

<CB1 recepteur agit sur viabilité cellulaire ,CB2 Apopotose ; TRPV1 sur inflammation et invasions

Effet sur cellules  du cancer du Colon sans effet secondaire.

Beaucoup d’études de laboratoire sont nécessaires avec chromatographie,microscopie electronique ,etudes animales et pré-cliniques avant etudes cliniques.Beaucoup d’essais sont difficilement reproductibles,engageant d’utiliser des cannabidoides sûrs  chimiquement et reproductibles,difficultés particuliéres pour les effets antalgiques et neuropsychiatriques

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Résume du Plan

 

a)Principaux Resultats cliniques

 

b)L’essentiel sur la Douleur,Inflammation,Immunomodulation

 

 

 

 

 

*********** RESULTATS AVEC CBD

 

D’aprés HHS Public Access

Psychopharmacology (Berl) 2021 Janvier 238(1)9-28

Britch,Babalonis,Walsh

Aviable in PMC Janvier 2022

'Moses'_by_Michelangelo_JBU140

Dans la majorité des essais cliniques efficaces utilisent en co-administration

CBD 2,5 mg Plus THC 2,7 mg en Oral Spray

Reduit douleur,améloire qualité de sommeil,reduit insomnie et fatigue

***Hoggart,Ratcliffe,Eldder,Simpson,Hovorka,Lejcko;Taylor,Lauder,Serpell

Oromusal  THC+CBD et douleur neuropathique/Neurolog 2018

**Johson,Lossignol;Burnett-Nigent,Ganae-Motan,Poyys,Fallon/2010

Sativex (Nabiximols):

Action sur  Douleur neurophatique et meilleure Qualite de Vie:Sclerose en plaque,Cancer;Arthrites Rhumatoides

***Russo,Naro,Leo,Sessa,D”Aleo,Bramanti,Calabro Sativex et Douleur Sclerose en Plaque2016/

***Blake,Robson,Ho,Jubb,Mc Cabe  Sativex et Rhumatisme rhumatoide/2006

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a)Bimbaum 2019

 

Epilepsie refractaire chez 8 adultes

Per os Formulation Viero Health

 

200-300 mg

Positif

b)Consroe 1991

 

14 Maladie d’Huntington

Per Os

Oral National institue

10 mg/kg/J pendant 6 semaines

Effet NUL

 

c)Devinsky 2018

34 Maladie de Drevet

Epidolex

1,5 mg Une fois/5 à 30 mg/kg/j

Positif en 2,5 h

 

d) Guy et Flint 2004

12 Adultes sains ayant fume cannabis

Sublingual GW-3009-01

Résultats sans rechute en 2 -17h

 

e)Haney 2016

8 Fumeurs réguliers de cannabis

Oral STI

800mg

Sevrage en  2 -6 h

 

f) Ohlson 1986

5 fumeurs de cannabis

Intraveineux 20 mg

Fumer 19 mg

Pas de résultat

 

g)Shoebel 2018

Polyutilisateurs de drogues  4

Epidolex

750 mg à 4500 mg

Resultat positif  entre 5 et 11-17h

 

h)Taylor 2018

5 Patients en bonne sante

Per os

Epidolex

Bonne Sensation en 4 -5h

8 adultes

750 deux fois par jour

Resultats dose en Un jour

10 adultes

1500 mg deux fois par jour

Bons résultats sur etat clinique  doses en Un jour

 

i) Taylor 2019

 

Adultes Hepatites graves 8/severe /6

Epidolex

200mg

Ingestion entre 2-3 h

Peu d’amelioration

 

J)Wheless 2019

 

Enfants 20 Epilepsies refractaires

Oral INSYS

5mg/10 mg/20mg

assimilation en 2-6 h voire 2 h

Positif

`

k) Chagas 2014

 

21 Parkinson

Cannibiol

75 à 300mg/j pendant 6 semaines

Cannibidiol Plus THC :30 mg de cannabidiol

Bon résultat

 

L)Consroe 1991

 

5 Hutington

CBD

Pas de résultat

 

M)Cunha 1980

 

15 Epilepsie généralisée

200-300 mg /j,pendant 16 semaines

CBD

Améloiration echelle de 1 à 3

 

N) Devinsky 2018

 

Patients de 1 à 30 ans

Attaque severe dépressive ou cerébral

Epidolex  de 50 mg/kg/j

Decroit de 36% les attaques

 

O) Devinsky 2018

 

212 Syndrome de Devret  agés de 2 à 35 ans

Epidolex

10 à 30 mg de CBD,pas de résultats à 37,2%

Decroissance de l’activité  gouttes à 41,9% ,comparé à 17;2%

 

P)Gofdreyn 2017

 

7 Epilepsie fébrile

Epidolex

à 50 mg /kg/J

Decroissance de la frequence sur 3 mois,decroissance 48,8%

 

Q)Saeflarski 2018

 

139 Adultes et Enfants epilepsies

Epidolex 50 mg/Kg/j

Decroissance à 8,7 % au bout de 12 semaines à 48 semaines

 

R)Thiele 2018

 

17 Gastet-Lenox

Epilodex 20mg/kg/J pendant 14 semaines

Le CBD  en gouttes  decroit de 43,9%

 

S) Zuardi 2009

 

6 Parkinson

CBD plus THC

150 mg /j:per os,puis augmentation de 150 mg /j par semaine pendant 4 semaines

Ameloiration des symptomes

 

********** CBD et Douleur,Inflammation,Imunomodulation

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1)Capaso 2020

Douleur traitées par opioides

CBD 30 mg/Jper os

Sur 94 patients reduction de 30 cas

2)Couch 2019

94 hommes recevant aspirine,pour decroitre

absorption de lactalose et mannitol

CBD 6000 mg/J,per os

Ameloiration de 50 patients sur 94

3)Irving 2019

6 Colite ulcérative

230 mg/kg per os pendant 10 semaines

Pas d’améloiration

4)Fadoon 2016

62 Diabete 2

200 mg/J pendant 13 semaines

Pas d’améloiration

5)Naftali 2017

19 Maladie de Crohn

20mg Sub -lingual  pendant 8 semaines

Pas de changement

6)Notcull 2004

4 Douleur chronique dans sclerose en plaque

2,5 mg sublingual spray pendant 8 semaines

7)Tomida  2008

8 Hypertension oculaire et glaucome

30-40 mg sublingual

20 mg Rien

40 mg acroit la pression

Non recommande par la faculte Mc Guill (Canada),dose positive proche de la dose toxique

8)Van de Donk (2019)

Douleur sclerose en plaque,amputation,traumatisme spinal

2,5 -120 mg Vaporisé

CBD  18,4 mg Plus THC 1Mg:Decroissance douleur

Seul le  CBD n’apporte RIEN

9)Xu 2020

29 Douleur neuropathique des extrémités

250 mg en topical appliqué 4 fois par jour pendant 4 – 8 semaines

Positif pour douleur aigue,froide

10 )Yeshurun (2015)

48 Transplantations hematopeitiques

300 mg/jper os 7 jours avant transplantation et continuer aprés pendant 30 jours

CBD STI

Meilleur resultat prophylactique  et que  résultats  contrôlés 101 patients.

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On doit considérer que l’apport therapeutique du CBD ,doit  etre encore  explore;

Peuvent être  Maintenus ,

**Douleur Spastique  de Sclerose en Plaque et Parkinson,

**Epilepsie refractaire,

**Aide dans les intoxications opioides,Polytoxicomanie,intoxication au cannabis. Bref une arme simple pour le sevrage,

***¨Les  Douleurs chroniques et avec neuropathies nécessitent  clarifications biochimiques des action du CBD et résultats cliniques en phase,et Produits dérivés du Cannabis

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1)le CBD avec  ses effets sur le Systeme Endocannabidoide (ECS) agit en régulant la douleur notamment sur les modéles animaux avec inflammations et douleurs Neuropathiques mais les resultats des études sont faibles par manque de rigueur,on evoque une action modeste.de plus les etudes précliniques suggerent le metabolisme variable   par le CBD  métabolisant les drogues   par les Cytochromes P450.

Ce manque dans les etudes cliniques rend insuffisant de conclure à l’efficacité et de préconniser le Cannabidiol dans la douleur,selon Svensson.

Le CBD Traitement de la douleur.Evidence??

J.Am Pharm Assoc

Novembre-Decembre.2020,60(6)-e 80-e63

Svensson

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2)Les Produits  du Cannabis pour les douleurs chroniques ;Revue Systematique

Ann.Intern.Med 7 Juin 2022.

McDonagh,Morasco,Wagner,Ahmed,Fu,Kansagaran,Chou

Cannabidoides catégorisés:

<<par  ratio THC-à- CBD  (Haut,Comparable,Bas)

<<sources :Synthetique,Extrait ou purifié ou,plante entière

18 essais randomisés ,Placebo contrôle:1740

7 Cohortes avec Cannabidoides:13;095

Traitement de 1 à 6mois

Douleurs Neuropathiques:56% /3 à 89% femmes)

Produits Synthetiques Haut Ratio THC-à-CBD((>98%THC) :Résulats avec sevérité de  la douleur modérée avec reponse à 30% et accroissement de risques de sédation et importance de vertiges

Produits Extraits avec Haut ratio THC -à-CBD(3/1 à 47/1) Résultats avec risque de syndrome de manques marqués avec vertiges

Spray Sublingual THC-à-CBD(1.1:1)  Résultats avec faible résultat sur la sévérité de la douleur et associé avec d’ important vertiges,sedation et nausées modérées

Variations d’interventions,manque de détails des études,pas de clarification selon les etudes aux  USA.

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Oral,Extraits synthetiques avec haut ratio THC-à -CBD et sublingual,extraits cannabis produits comparables en ratio THC-à-CBD peut étre associés avec  douleur faiblement  augmentée et accroissement de sédation et vertiges

Nécécessite d’études longues et par evaluation des formulations ++++ /PROSPERO

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3)Revue Systematique  des Cannabidoides pour la douleur neuropathique administré autrement que par voie orale et inhalation

Plants 20  Mai 2022/Quintero,Pulido,Giraldo,Meon,Diaz,Bustos

Efficacité,Tolérance,peu de réactions secondaires des cannabidoides (selon formulation,phytocannabidioides,et synthetiques) administré sauf autres que par voie orale et inhalation comparé au placebo ou medications conventionnelles dans le traitement de la douleur neuropathique

 

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Revue Systematique d’Essais randomisés avec Medicaments à base de Cannabis  et Cannabis medical pour Les Douleurs Chroniques Neuropathiques

F.Petzke/Tölle/Fitz Charles,/Hauser /CNS Drug  Janvier 2022/_36(1)3146

**Auteurs  **Critéres de Durée **  Derivés Cannabidoides/ Cannabis medicals ***maladies avec Neuropathie

<<<<<Andreae,Carter,Shaparin  and co2015

Neant,/ Cannabis Medical

Syndrome    regional douloureux

Polyneuropathie Diabetique

Polyneuropathie HIV

Traumatisme Spinal

Resultats:

cannabis inhalé action sur court terme

<<<<<<Dykukha ,Malessa,Essner and co 2021

Neant/Nabiximols

Lesion plexus brachial

Douleurs variées  Peripheriques ou centrale

Origine Chimiotherapie

Polyneurotherapie Diabetique

Douleurs Péripheriques

Traumatisme Spinal

Resultats;

Naxibimols oromucal spray positif douleur cbronique refractaire

<<<<<<<Finnerup;Attal,Haroutounoian,McNicol and co 2015

3 semaines /Nabiximols,Dronabidol/

Plexus Brachial

MS

Polyneuropathie Diabetique

Douleur Neuropathique péripherique

Résultats

Cannabidoides faible recommandation dans les douleurs neuropathiques et pas de produit recommandé

 

<<<<<<<Fischer,Moore,Fogarty,Fim And Co 2021

Néant/Dronabinol,Medical Cannabis,Nabilone,Nabiximols,Acide gras Amide inhibiteurs,THC (Peridine),recepteur agoniste cannabidoide (AZD1840)

Douleurs neuropathiques centrales et peripheriques

Polyneuropathie diabetique

Douleur chronique pelvienne chez l’homme.

MS

Traumatisme spinal

`Resultats

pas d’evidence pour calmer la douleur neuropathique

<<<<<<Milcke ,Philipps,Radbruch and co 2018

2 semaines/Dronabidol,Cannabis medical,Nabilone,Nabiximols/

Traumatisme Brachial

Douleurs peripheriques et centrales

Neuropathie Chimiotherapique

Polyneuropathie diabétique

¨ Polyneuropathie HIV

MS

Douleurs Neurophatique Peripherique

Traumatisme Spinal

Résultats

faible evidence,pas de produit émergeant

<<<<<<Petzke,Enax-Krumora-,Hauser 2016

2 semaines/    Dronabinol;Cannabis médical,Nabilone,Nabiximols

Traumatisme Brachial

Douleur Centrale et Peripheriques

Neuropathie chimiotherapique

Neuropathie Diabetique

Neuropathie HIV

MS

Douleur neuropathique peripherique

Traumatisme spinal

Résultats

Temps trop court ,pas de qualité définie,cannabidoides doivent être reconsidérés sur les neuropathies choisies.

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LE RESULTAT GOBAL SUR ACTION DE CANNABIS ET CANNABIDOIDES (Kratom exclus)SUR LA DOULEUR CHRONIQUE

.ETUDE DE  JUILLET 2021

Etude d’aprés  Ovid,Medline,Psycinfo,Embase,Cochrane,Scopus

” Living Systematic Review on cannabis and other plants- based  treatement for chronic pain” de McDonald,Pham,Wagner,Ahmed,Fu,Moresco,Kansagara ,Chou”

***L’intérêt est de presenter  75 % de patients avec Douleur Neuropathique et que le RESULTAT SUGGERE UNE FAIBLE  OU  ACTION MODEREE,

Les essais sont dans l’ensemble de faible taille,et que les evidences d’action sont modérées et nécessitent plus de comparaisons et  des périodes plus longues

Il a été regroupé des etudes associant THC avec ou seul Cannabidiol ,basé sur des ratio de THC et CBD ,catégorie Haut ratio THC et Canabidiol,ratio bas THC et CBD

Les groupes etudiés sont soit sous la plante entiére (cannabis),cannabidoides extraits ou purifiés de la plante entière,ou synthetiques

Sont regroupés 2850 publications,20 RTC s (N:1776) et 7 etudes observées (N:13.095)sous cannabidoides (sans le kratom).

75% ont une variété de douleurs neuropathiques .Les comparaisons sont faites avec placebo ou medicaments usuels

Dans l’ensemble la force d’evidence est basse .(SOE),

et

Inconsistante

Comparé au placebo  l’utilisation de THC avec CBD en sprays oral est associé avec un petit bénéfice dans le

changement de séverité de la douleur

7 RTCs, N=632,echelle de 0 à 10,difference moyenne MD -0,54,95% intervalle de confiance CI  O,95 à -0,19,Inconsistance=28 % Force d’evidence modéré

 

autres resultats:

6 RTCs,N:616,echelle 0 à 10  MD -0,42,95%CI –0,73 à -0,16,Inconsistance  24 %

Il y a un risque important de vertiges et sédation et risque modéré de nausées

Vertiges :

6 RTCs,N:866,30% vs 8 %,rique relatif RR 3,57,95%,CI 2,42 à 5;60,Inconsistance  O%

Sedation

:6RTCS ,N:866,22% vs 16%,RR,5,04 ,95%CI 2,10 à 11,89,Inconsistance=0%

Nausées:

6 RTCs ,N:866,13% vs 7,5%,RR1,79 ,95% CI 1,20 à à 2,78,,Inconsistance0%

Les produits associés en haut ratio THC et CBD

sont associées avec une ameloiration modérée de  la douleur,et moderation de l’améloiration de la sedationet accrossement de la nausée

*Douleur

6 RTCs,N;390,echele de 0 à 10,MD-1,15,95%,CI -1,99 à 0,54 ;Inconsistance :39%

*Sedation:

3 RTCs,N:335,19% vs 10%,RR1,73, 95%,CI -1,99 à 4,63,Inconsistance :39%

*Nausées

2 RTCs ,N:302,12% vs 6%,RR 2,19,95%,CI 0,77 à 5,39,Inconsistance 0%

*SOE modérée avec risque important de vertiges

.2RTCs,32% vs 11%,RR 2,74,95%CI 1,47 à 6,86,inconsistance :O%

*Plante entiérée avec haut ratio de THC et CBD

sont associées à l’ accroissement de risque de syndrome de manque et de vertiges

*Syndrome de Manque

1 RTCs,13% vs 5,7%,RR3,12,95%,Ci 54 à6,33

*Vertiges

1 RTCs,62,2% vs 7,5%,RR8,34,95%,CI 4,53 à 15,43

*Ameloiration de la séverité de la  Douleur:

ratio haut THC et ratio haut CBD

8 RTCs,N:684,MD -1,1,25,95%,CI -2,08 à 0,71%,Inconsistance 50%;SOE modéré

 

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CANNABIDIOL ET DOULEUR NEUROPATHIQUE 

 

Enfin de compte ,bas et peu d”evidence pour ameloirer les douleurs surtout

neuropathique,avec sedation,vertiges ,nausées de modéré à fort,le syndrome de

manque est haut et comparable pour THC ou Ratio CBD ,extrait cannabidoides  et

produit synthetiques pour les temps courts  de 1 à 6 mois

Trop de faibles echantillons et faibles preuves d’evidence d’efficacité sur la douleur nécessitant plus de recherche pour etablir résuliats consensuels et faibles incidents secondaires

Impératif

Reconsidérer le module d’exploration antalgique neuropathique avec le Cannabidiol,representant 75 % des cas recensés

 

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Il est difficile de se pronncer sur l’efficacité de l’huile ou crême de cannabidiol comme antalgique.une approche est faite dans “Randomised controlled Trial “//”Curr Pharma Biotechnol “2020,21(5)390-402

LES EFFETS DE L’HUILE DE CANNABIDIOL dans les douleurs péripheriques neuropathiques des extrêmites basses/Xu,Culien,Tang,Fang

Qualités des Traitements algorhytmiques,examen sur QUATRE semaines ,randomisés et controle -Placebo

Sur 29 patients,62;1% hommes,37,9  % femmes,age moyen de 68 ans

*Un groupe de 15 sous CBD,contenant 250mg de CANNABIDIOL/3 our 100 grammes

*Un groupe de 14 sous pacebo

*Au bout de 4 semaines,il est pratiqué un cross-over des deux groupes

*Une echelle douleur neuropathique (NPS) est administré deux fois par semaine pour évaluer le changement clinique de base et final de l’examen

*il est demontré que l’application de l’huile de CBD diminue la douleur avec reduction significative de la douleur intense chez les neuropathiques,concernant douleur aigue,intensité courte,froide et sensations de démangeaisons

*Pas d’incident constaté

L’experimentation montre que l’application transdermique d’HUILE de CANNABIDIOL a une action significative sur l’intensité de la douleur et des sensations disturbantes des patients avec neuropathie périphérique

Cette approche de résultats et meilleur tolérance apparait comme une alternative comparée à d’autres thérapies

Cet impact et,tolérance,peuvent être considérés comme un résultat adéquate,mais nécéssite une extension avec un nombre de patients supérieurs.et la composition du CBD doit être connue pour pouvoir  aborder une  comparaison consensuelle.

 

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In Drug Met Dis Novembre 2011/Yamori,Okamoto,Watanabe,le CBD agit sur l’inhibition de CYP2D2 ,ce cannabidiol contenant Deux Hydroxy-Phenol  et une chaine laterale Pentyl

 

D’aprés Schmerz Fevrier 2016/Pezke,Enax-Krumova,Häuser

Efficacité ,tolerance et sauvegarde des cannabidoides dans les douleurs chroniques neuropathiques.Revues et conrtôles randomisés

Revue de Medline et Cochraned ans les douleurs neuropathiques  de novembre 2015 à 2016S ont inclus RTC en double aveugle sur 2 semaines,seuls 9 patients ont eu en comparaison Cannabis,plante entiére,cannabidoides synthetiques avec placebo et médicaments actifs.

Globalement en vue  d’ensemble sont estimés 30%à 50 % ont une reduction de douleur,et meilleur vie,tolérance

Sur 15 RTC avec 1619 participants durant 2 à 15 semaines

10 utilisaient le spray oro-buccal avec THC et CBD

3 Utilisent cannabidoides synthetiques. (2 avec Nabilone et et un avec Dronabinol)

2 utilisent Cannabis

13 etudes ont en parallelle et cross-over des resultats avec 95% de confiance (CI),Les cannabidoides ont une actionsupérieure au placebo avec reductionde l’intensité de la douleur avec SMD -0,10(CI 95%-0,20,O,OO,P=0,05,

13 etudes avec 1565 participants,à la fin de l’épreuve reduction de 30% de douleur avec RD à 0,10(95% CI0,003-0,16,P=0,004,

9 etudes avec 1346 participants  nécessitant un benefice additionnel (NNBT)14,95% CI 8)45)et dans la fréquence de l”ameloiration globale  avec RD de 0,009(85%CI 0,01-0,17,p=0,0009,

7 etudes avec 1092 participants

Il n’y a pas de différence significative entre cannabidoides et placebo dans la reduction de douleur ,ameloiration de la vie et frequence d’effets secoindairesd’au moins 50%

Les patients sous cannabidoides sont obligés d”arrêter du fait des réactions secondaires avec RD 0,04(95% CI 0,01-0,07,p=0,009)

11 etudes avec 15 72 participants ,nombre nécéssitant d’être augmenté du fait des reactionsecondaires  plus nombreuses du systeme nerveux central avec RD de 0,38(95% CI 0,018-0,58,p=0,0003,

9 etudes avec 1304 participants ,NNTH 3,95% CI 2-4)et effets psychiatriques avec RD de 0,11(85% CI 0,06-0,16,

9 etudes avec 1304 participants ,NNTH 8,95% CI 7-12)

Les Cannabidoides sont marginalement supérieur au placebo en terme d’efficacité et inferieur en tolerance;Cannabidoides et placebo ne différent pas en terme d’incident medical

Sur un court termme et longueur intermédiaiire les cannabidoides peuvent être considérés comme selectifs pour les patients ayant une douleur neuropathique chronique.aprés echec des therapies de premiéres et secondes lignes

Abreviations:`

RTC Etudes randomisées et contrôle placebo

SMD:Différence importantes standardisée

CI Intervalle de confiance

RD différence de risques

NNTB Benefice Additionnel

A000119

 

 

Betham Science /The Atypical CANNABINOIDE 0-1602,Cibles,Actions et le Systeme Nerveux Central/John C Aston ,Vol 12,Issue 3,2012

Le 0-1602 est un cannabidiol analogue qui n’est pas lié avec l”affinité des autres Cannabidioides CB1 recepteur ou CB2 recepteur.Cependant,il y a des evidences que 0-1602 a des effets significatifs sur le Systéme Nerveux central et sur des parties du corps

Le 0-1602 a des effets  anti-inflammatoires et pronociceptifs,médiés par un nombre distincts de recepteurs

le 0-1602 a un effet fonctionnel sur le systeme nerveux central et plusieurs cibles relatant de ses effets .

Ils incluent le  recepteur Cannabidiol Anormal Abn-CBD et recepteur GPR55.Le recepteur GPR18 a ete identifié avec le recepteur Abn-CBD

O-1602 agit egalement avec GP18

L’evidence que ces cibles des recepteurs soient exprimées dans le Systeme Nerveux Central et les phenotypes des cellules expriment leurs cibles discutées, permettant de conclure des prospections que 0-1602 est  un agent therapeutique du systeme nerveux central.

 

CANNABIDIOL,CANNABIS LIGHT ou AMBIGUITE THERAPEUTIQUE ?

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13 Juin 2018

C’est reparti ,comme en 14,”le Monde ” du Mardi 12 juin 2018,titre en première page;”Société  “le cannabis ligth fait un tabac”,il s’agit d’un cannabis avec un taux de tetrahydrocannabinol inférieur à 0,2 %(LE THC psychoactif est interdit par la loi)et contenant du Cannabidiol ,dit non psychotrope,ne provoquant pas d’euphorie mais “effets apaisants et anxiolytiques”.41

Un Coffee -Shop a ouvert dans PARIS une boutique de e-cigarettes-Cannabidiol,ainsi que dans d’autres regions françaises ,E -cigarette avec Cannabidiol ou CBD ,molecule en vente depuis plusieurs années,dont” il est interdit de dire que les produits peuvent être fumés ,mention devant être  écrite sur le paquet de vente et de ne pas spécifier qu’ils assurent des bienfaits pour la santé”.Il est dit que la loi qui encadre ce produit”est flou”,c”est dire que les Coffee-Shop fleurissent et d’aprés “Yan Bihou parle de juridiction complexe,car le CBD dérivant du cannabis doit être soumis à législation,bien que l’auteur souligne une ambiguité,il est rappelé que la forme liquide est  vendu pour le vapotage,et que feuilles et fleurs  contenant même  moins de 0,2 % de THC sont soumises à la législation sur les stupéfiants (Avis donné par la Cour de Cassation en 2009).

69

Une réponse de rappel à la Loi a été donnée lundi 11 juin 2018  par la Mission Interministérielle de Lutte Contre les Drogues et Conduites Addictives   “Midelca”. D’après “Libération” du 13 juin 2018,ce rappel “a un peu gaché la fête “,mettant les coffe-shops hors la  loi,et plongeant  ce secteur dans un brouillard juridique”(Cédric Mathiot in Libération)).

Un groupe vendeur parle” d’effet de mode” mettant en circuit 500 références pour shampoing,infusion,crême,sucreries et 8 substituts au tabac et conclut que les acheteurs “ne viennent pas pour fumer mais veulent bénéficier des bienfaits de la la plante”,or,la qualification “Bienfaits” suggérent un encadrement des législations des services à la  Consommation et Médicaments14695383_359250121081928_1456376482217954231_n

On parle de tour de vis trop sévère,une assoçiation entend promouvoir un charte éthique.Certains s’abritent derrière le principe que le CBD n’est pas considéré comme produit stupéfiant mais comme une molécule aux propriétés relaxantes,calmantes voire thérapeutiques,mais  écrire “thérapeutique” engage ce produit sur des voies de réglementations  avec bénéfices -risques

Un  encadrement  permettrait d’identifier “un statut d’usager therapeutique ” suggéré dans le Monde  selon Bertrand Rambaud .MIDELCA demande d’engager une concertation car  certains parlent de filiaire d’avenir de production et vente française,sous condition de se plier aux normes et tests de laboratoire.(Le Monde 12 juin 2018 Beguin,/Esclaueze /Tenoux).

D’autres réactions voient le jour comme dans l’Hebdomadaire le 1 N° 209 du 4 juillet 2018,”Le Cannabis ;Un révolution en Herbe” oû s’entremellent avis  tels;

“Dans la “FRANCE qui tousse ” ( Julien Bisson )exprime”loin de protéger la jeunesse,la répression à tout va encourage des conduites à risque”. Un usager(portrait de Manon Paulic; avec un autre article du même auteur sur le pays de l’Or Vert;le CANADA avec visite d’une “plantation”industrielle de Cannabis) décrit son affection Bipolaire et hyperactivité relatant sa motivation,son chemin périlleux et son combat de légalisation qu’il considére comme celui “d’une drogue vitale”.Un neurobiologiste Caillé-Garnier fait part de son approche physiopathologique du cannabis et pose le probléme que “La FRANCE est dans une démarche de réflexion scientifique intense” et suggére que la recherche  scientifique sur la cannabis devrait avoir un soutien particulier.( Julien Bisson).Curieusement apparait surtout la notion de financement,de gains sous contrôle ne résolvant qu’en partie la prevention addictive en terme de santé publique.Quand sera-t-il à long terme ?Quel sera le veritable impact psychiatrique et cocarcinogénése.?De fait,les trés nombreuses études pratiquées  dans le monde ,permettraient de déterminer ou non  le mode addictif acceptable et contrôlé d’une soçiété,et celle-çi à un véritable cout en terme de sante publique,et celà est l’essentiel et éthique.

Pays oû l’usage du Cannabidiol a été encadré ou libéré:

USA,CANADA,NOUVELLE -ZELANDE,GRANDE -BRETAGNE,SUISSE

En dehors de tout proselethisme et politique de prévention,il existe manifestement oublis ou  disparité d’accés aux faits.

Les publications médicales sont nombreuses,dans PMID,Pubmed sont notés 926 publications de 1964 à 2011,dans Medicsape 131 publications.,Les moteurs de recherches informatiques,sur le theme”Cannabidiol et Utilisations” identifient grosso-modo 1.50O.000 références dont certaines sont des doublons,”cannabidiol et législation” 61.000.

Entre 1970 et 1990 sont mis l’accent sur des essais sur l’anxiolyse et anti-psychotique du Cannabidiol

Avant 2012,apparaissent des études sur  le caractére anti-infectieux,anti-oxydant,neuroprotecteur du Cannabidiol,douleurs cancéreuses.

Jusqu’en 2018,sont étudiées les actions du cannabidiol sur le sommeil,l’anxiolyse et particulièrement phobie ou anxiété soçiale,maladies experimentales neurodégénératives type Parkinson ou Alzheimer,Accidents vasculaires cérébraux,Diabète,Rhumatisme Rhumatoide,Addiction,Epilepsie resistante voire Schizophrénie.

Des Métaanalyses sont plus que nécessaires,sachant que le Delta-9 Tetrahydrocannabidiol et Cannabidiol ont clairement des effets distincts sur l’activation  neuronale durant le processus émotionnel /AM Gen Psychiatry Janvier 2009,66(1)95-105/Fusar-Poli,Grippa,Borgwardt,Allen,Martin-Santos,Seal,Surguladze,O’Carriol,Atakan,Zuardi,McGuire

Il est donc  indispensable de faire le point sur le CANNABIDIOL et de fixer sa place , médicale , non festive ou dite soçiétale.dégageant de fait sa véritable place sur des arguments irréfutables,d’autant plus que le Cannabidiol intervient sur le métabolismes médicamenteux hépatiques en agissant sur Cytochrome P 450 (CY1B1,CYP2A6,CYB6,CYP2c19,d’après Medline) ce que la surmédiatisatiion ne montre pas toujours.

Le CANNABIDIOL,composé 21 Carbone Terpenophénolique est connu depuis 1940,fait partie de près de 200 cannabinoïdes avec le THC du cannabis,et ne représente qu’un pourcentage de 0,0 1% à 2,9% d’extrait sec de cannabis

Faits Importants:

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*****Le CANNABIDIOL  N’EST PAS UN PRODUIT DE SUBSTITUTION et N’ENTRAINE PAS de DEPENDANCE

******SURTOUT le CANNABIDIOL N’INDUIT  PAS LA TETRALOGIE CANNABOÏDE:

******HYPOMOBILITE,CATALEPSIE,HYPERTHERMIE,ANTI-NOCICEPTION

Depuis de nombreuses années,en dehors des réglementations ,son usage per os varie en dose de 30mg/j à 1000mg,/j,n’ayant pas encore de statut bien défini,il faut tout de même insister sur son impact sur la vigilance,et comme  tranquilisant,et d’autre part une action sur dystonies musculaires en études pré-cliniques et cliniques

.71

L’action sur la dystonie musculaire nécessite une clarification oû se focalisent des mécanismes anti-inflammatoires et anti-oxydants (Campos 2016) et phénoménes liées à inflammation et stress oxydatif que certains auteurs exposent également dans les dystonies du Parkinson (Farooqui 2011/Niranjan 2014),maladie d’Huntington(Sanchez-Lopez 2012) et dyskinésie tardive (Zhang 2007),tout en sachant que ces pathologies  sont soumis à des traitement lourds induisant des effets secondaires.

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Le Cannabidiol – E -Cigarette nécéssite donc des études randomisées pour savoir si cet impact neurologique est possioble,sachant qu’il est décrit des impacts neuronaux expérimentaux  du Cannabidiol et de ses Dérivés. (quelques essais en phase 3 sont en cours)

Parler de  E -Cannabidiol Ligth,Cannabidiol -Bio  ou Festif ou thérapeutique est prématuré,le WHO en  Decembre 2017 reprécise sa convention de régulation de 1961 et l’OMS ne recommande pas le Cannabidiol à usage médical.,mais est attente du retour d’expertises en cours.

Il faut donc préciser les impacts somatiques et mode de diffusion et absorptions  physiologiques du Cannabidiol,suivant la revalorisation des expérimentations de laboratoires et essais cliniques randomisés,

La NIH fait référence à plus de 150 essais en cours,dont 5 référencés en 2018 sur l’anxiété,dépression,cognition dans certaines psychoses,,epilepsie refractaire aux traitements ,ces essais sont caractérisés par des faibles recrutements justifiant un élargissement et réajustement des randomisations.

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D’autre part demeure toujours le rôle des éléments de saveur accompagnant le liquide d’aérosol qui soumis au fonctionnement du vapoteur,de 3 à 5 watts,peut intervenir sur l’épithélium pulmonaire avec potentiel  toxique surtout pour les produits de saveur soumis à 5 watt:L’indice de saveur induit prolifération et viabilité des cellule souches de l’épithélium respiratoire CAL3

1er juillet 2017 /Analyses et Evaluation de la Toxicité sur 4 liquides sur 13/Rowel,Lee,Harris,Reebs

29 mai 2018/Analyses et Toxicité /Scientific Report /Behar,Luo,McWhirter ;Pankow,Talba,pour des concentrations Supérieures ou égales à 1 mg/Ml

28 Mai 2018/Tob  Control /Comparaison de la cytotoxicité des fluides des cigarettes electroniques aérols et solvants/Behar,Wang,Talbot:Evaluation nécessaire++++++

Aérosol toxique sur culture cellulaire

Cytotoxicité entre aérosol et fluide de recharge

Cytotoxicité  à 74% des aérosols

92% cytotoxicité de la glycérine

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PHARMACODYNAMIE DU CANNABIDIOL

Dans la plupart des références,il est question de métabolisme du cannabidiol donné oralement en capsule,ou en solution d’huile d’olive ou de sésame.,mais aussi donné par voie sublinguale et   intranasale.La dose journalière  la plus fréquement donnée est  de 800mg/J

La Cannabidiol administré per os est absorbé par voie digestive,mais de façon variable,Il est estimé que 6 % du cannabidiol sont viables.Pourtant expérimentalement,il est décrit une transformation du CBD en Delta 9 THC et Delta 8 et autres cannabinoides psychoactifs ,surtout en milieu digestif acide.Mais ,il existe peu d’éléments expérimentaux pour définir une stratégie,les etudes montrent  que le Cannabidiol même à hautes doses n’entraine pas d’effet THC type Tachycardie,Pouls rapide,Bouche sèche.

In British Jour of clinical Pharmacology 3 mai 2018/Liu,Martin,Après administration orale de 600 mg de CBD,le pic plasmatique en 1 H /2H et  3h,est de 0,36 Ng/ml/1,62Ng/ml,/3,4  Ng/ml..Martin-Santos).Par voie fumable avec cannabidiol marqué au deutérium,concentration aprés 72H avec une demie vie de 31H+-4h(Ohlson-1982).Mais en date de Mai 2018,pas de modéle étudié Pharmacokinétiques et Dynamiques du cannabidiol.

.Le Cannabidiol diffuse dans les tissus adipeux.le Métabolisme est hépatique par hydroxylation de 7-OH-CBD ; excrété dans les selles et urines. Huit  métabolites monohydroxylés  sont accumulés dans les microsomes hépatiques ,se recombinant avec 7 cytochromes P450 surtout CY P3A4,,CYP2C19 intervenant sur les métabolismes médicamenteux (voir chapitre interactions).le CBD n’agit pas directement sur les recepteurs CB1 et affinité faible pour les recepteurs CBD2,agit comme agoniste inverse non-compétitif/Pharmacology 2015/McPartland,Dubcan,Di Mazo,Pertwee.

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La voie Aérosol

<<Le pic d’absorption plasmatiques d’aérosol de CBD est rapide en 5-10 mn plus biodisponible que la forme orale.

Essais de Heuberger /Guan,Oyetayo,Klumpers,Morrison,Brumer/Clin Pharmacokinet 2015.Modéles pharmacodynamiques  de THC en Oral,Intra-veineux et Aérosol,dosage à court et long terme

Le probléme essentiel est d’isoler  un modéle fiable permettant de définir des  modéles prédictifs   pouvant  anticiper la therapîe de cannabinoïdes nécessaire aux maladies.

<<<Références  faites sur THC modeles et maladies,Modéles CBD et sujets malades ou bonne santé

Lemberger 1973 Sur grands  Fumeur Cannabis ,THC en IV

Cochetto 1981  6 grands fumeurs ,THC fumé

Barnett 1981 6 grands fumeurs ,THC fumé

Wall 1983 12 Sujets en bonne santé,THC en IV et voie orale

Chiang 1984  6 sujets en bonne santé,fumeurs de cannabis,THC Fumé

Harder 1997 6 idem,THC fumé

Strougo 2008 6  moyennement fumeurs de cannabis,Aérosol THC

Hunault 2010 24 idem,THC fumé

Joeger 2012 9 Sclerose Latérale Amyotrophique;THC oral

Heuberger 2015 84 sujets sains, petits et grands fumeurs cannabis /Voie THC IV,Oral,Fumé,Aérosol

Van Amerrongen    24 Sclerose en Plaque THC oral

Marsot 2017 12 sujets grands fumeurs cannabis ,THC fumé

Awasthi 2018 8 sujets non fumeurs,THC IV

 

BIOVIABILITE du CANNABIDIOL en preparation TRANSDERMIQUE et NASAL

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Fait experimental sur rat et cochon d’Inde avec stimulateurs de perméablité

*Par voie Intra-nasal (Rat)absorption  en 10 mn,bioviabilité de 34-46% sauf si formulation avec polyethylene glycol,pas de changement avec stimulateurs

*Par gel Transdermique (Cochon d’Inde) transfert plasmatique d’un gel concentré à 6,3+-2,1 ng/ml ;transfert en 3 à 7 fois plus avec stimulateurs

Drug Dev Ind Pharm Septembre 2010/Paudel,Hammel,Agu,Valitti,Stinchcomb.

 

>>Il apparait une difficulté majeure et urgente pour définir les modéles empiriques PHARMACODYNAMIQUES et PHARMACOKINETIQUES UTILISABLES et  dosages algorythmiques  pour la pratique clinique.La difficulté vient en partie de définir des horaires fixés pour les dosages sériques,souvent après 10 h ,temps oû sont notés Pouls Rapide et Fort,après ces phénoménes les concentrations sont basses,dépendant en partie du mode d’absorption.Ohlsson(Biomed Mas Spectrrom 1982)/Klumpers,Cole,Khahili ,Mahani ,Soeter,Te Beek 2012/Kleinloog,Liem-Moolenaar,Jacobs.Klaasen J PsychoPharm 2012 )et Heuberger (2015) combinent les résultats des voies aérosol et oral et decrivent un profil modéle,de THC pharmacokinétique predictive pour les 3 voies d’administration(Fumer,Oral,Aérosol)

 

EVALUATIONS E Cigarette avec CANNABIDIOL

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L’étude de la E-Cigarette nécessite de connaitre les ratio composant le liquide,Propylene Glycol,Glycérine vegetale ,l’agent de saveur et le composant pharmaceutique phytotherapique  ou  la plante utilisée.

<<En 2016 la FDA aux USA a annoncé des mesures de regulation incluant tabac et E-Cigarette.Car il est apparu que les concentrations en THC ou CBD pouvaient varier de façon notable (Peace 2016),Pour le CBD cette régulation s’impose d’autant que des auteurs multiplient les essais ,élargissant la possibilité d’indications du CBD: Anticonvulsiviant,anti-nociceptif,Douleur chez le cancéreux ,phénoménes d’addiction;antipsychotique telle la schizophrénie (Johson 2010,Fischer 2015,Freidman et Devonsky 2015,Manseau et Goff 2015/Brenneisen 2007/Bhattacharya 2010).

Ces indications n’ont pas reçu encore d’avis concordants ,en attente des résultats et régulation des randomisations et effets mesurables et non empiriques,et exploitation de produits stables et contrôlés (Flora 2016) sachant que les aérosols de THC mis sous surveillance ont effectivement une action médicale par la voie aérosol (Varlet 2016).

<<La Quantification du CBD est validée par la methode de Poklis 2010 et SPME caracteristique (Watson 2004 ;Ban 2010,Ye 2008,Wu 2002)

<<Sur deux tests (DART-MS et SPME-GC analyses),l’étude confirme la libération du CBD dans le  E-Liquide ,mais si ceux çi sont labellisés à la vente à 3,3Mg/ml de CBD ; les dosages controles effectués ont trouvé une variation estimée à 6,5 et 7,6 mg/ml.

<<Il est important de savoir si les effets du CBD sont en rapport avec le produit annoncé et de quel façon le solvant alcool et agent de saveur interviennent et si cette méthode est avantageuse par rapport  à d’autre mode d’ingestion.Surtout ;d’après les auteurs ;malgré la qualité des controles ,même labellisés ,ceux-çi rendent incertain l’innocuité des produits.

Frontiers in Pharmacology  2016/Evaluation of Two Commercially aviable Cannabidiol formulations for use in electronic cigarettes /Peace,Butler,Wolf,J Et A .Poklis /29 AOUT 2016

 

 

Le CBD Par VAPORISATION: Rompre avec  des Evaluations Ambigues

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Il est  extrêmement paradoxal de noter peu de publications concernant la Cannabidiol donné par Aérosol,surtout concernant des produits cannabidoides largement consommés en Europe.

Pourtant ,in BMC Pharmacolgy and Toxicolgy 2014-15-58 /Solowij,Broyd,Van Hell,Hazekamp; est une etude particuliére”sur un protocole de délivrance de CANNABIDIOL et combinaison CBD et Delta9-TETRACANNABINOL (THC)par vaporisation. démontre l’intêrêt thérapeutique et pharmacodynamique de la forme Aérosol,donc  pouvant concerner la E Cigarette.à usage pré-défini.

<<THC 40mg/ml et CBD 100mg/ml dans un liquide de vaporisateur ,vaporisé et analysé:

<<200 mg de CBD se vaporise de façon maximale à 230°,dont 40 % de la vapeur sont mobilisables.

<<Le CBD absorbé par vaporisation, avec mobilisation pharmacodynamique superposable  à la voie Fumable et intra-veineuse.;mais plus faible que par absorption par voie orale

<<Avec le THC  45 % sont vaporisés avec des variations mesurables dose dépendante ,THC seul ou accompagné de doses basses de CBD,

<<. Le protocole est optimisé pour un dosage de 160 mg de CBD fourni pour la vaporisation.+++++++++

<<La vaporisation du THC et CBD est considéré comme efficace et peu toxique,sauf pour l’appareil  respiratoire pour les produits residuels venant de la pyrolyse.La bioviabilité du CBD et son métabolisme hépatique  par vapeur sont rapides, bioviabilité qui a ouvert la voie aux ‘études sur la schizophrénie et anxiété:Leweke,Poimelli,Pahslish,Muhl, and co 2012/Morgan,Curan 2008

<<<Des effets secondaires au CBD vaporisé sont notés:Irritation de la Gorge et Toux.

 

Problémes restant à résoudre si le cannabidiol est actif dans la schizophrénie et anxiolyse .A partir de quelle  dose inhalée est–il légitime de s’alarmer étant donné les action neuropharmacologiques du CBD ???

 

<<<< Psychiatrie

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Leweke,Rmelli,Pehlisch,Mulh,Gerth,Hoyer,Klosterkotter,Helminch,Keothe Cannabidiol relance le signal Anandamide et symptômes psychotiques de la schizophrénie Trand Psychiarty 2012

Morgan,Schafer,Freeman,Curran,Impact du cannabidiol sur la mémoire et effets psychomimetiques de l’usage du cannabis fumés/Br J Psychiatry 2010

Morgan et Curran Effets du Cannabidiol sur les symptômes schizophéniques-Like  des fumeurs de cannabis  Br  J Psychiathry.2008

Enfin de compte,peu d’essais tangibles reliant  Cannabidiol et Schizophrénie,surtout modalités expérimentales sur  neuroprotection, sur comportement,action immunitaire,angiogénique, ,anxiété,sur Transmision 5HTP(Foga 2014)et action sur CB1 recepteur,mais pas de consensus sur les randomisations.

Particulièrement analyse générale CBD en comparaison avec Olanzapine,Respidone,Amisulpride.métanalyses sur 530 patients /14 octobre 2014/Melonghlim,Pushpas,Rajah,Gilles,Ruthbone,Variena,Khalakuti :PAS DE PREUVE TANGIBLE avec  Cannabidiol et Schizophrénie

Surtout Effets protecteurs du CBD sur les effets negatifs du THC  /Front Psychiatry 2013.Niesink et van Lar

Action sur Cognition et Emotion:Mémoire et Emotion Curr Add,Rep 2011/Colizzi,Behavharyai

Le CBD a une action superposable à la Clozapine Int J Neur Octobre 2014/Gomes;Issy.

ACTION sur l’ANXIETE,parler  en Public (SAD./Neuropharmacol Mai 2011/Bergamashi,Querez-Chagas,de Oliveira and co

Enfin de compte,s’il existe des preuves indiscutables,avec une action psychoactive expérimentale du Cannabidiol ; elle doit dans tous les cas être authentifiée chez le sujet en apparence sain ,avec la voie aérosol et E-Cigarette.

 

 

PHARMACOLOGIE du CANNABIDIOL

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  1. <<<Le CBD antagonise l’action des recepteurs agonistes CB1 et CB2(Pertwee 2008),cependant Le CBD est non -compétitif  negatif allostérique modulateur de CB1 et 2(Laprairie 2015/Martinez-Pinella 2017)et agoniste des recepteurs vaniloides TRPV1(Bisogno 2001) et l’administration préliminaire de TRPV1 antagoniste bloque les effets du CBD(Long 2006,Hassan 2014).en parallele le CBD inhibe l’hydrolyse et capture de l’endocannabinoide principal l’Amandamide(Bisogno 2001) et agoniste des recepteurs  CB1 et 2 et TRPV1 (Pertwee ,Ross 2002 et 2003)
  1. L.’accroissement des niveaux d’amandamide induit par le CBD semble modérer
  2. ses effets (Leweke 2012).Cependant l’inhibition de l’adandamide  promotionne les effets similaires du CBD (Pedrazzi 2015/Stern 2011)
  3. Le CBD facilite la neurotransmission sous influence de la serotonine des recepteurs 5-HT 1A,initialement action de type agoniste de 5HT1A(Russo 2005) et mécanisme d’interaction (Rock 2012).mais interaction entre CBD et activation de  5 HT1a est non encore élucidée(Espejo-Porras2013/Gomes 2013/Pazos 2013/Hind 2016/Sartim 2016/Lee 2017)
  4. Le Recepteur peroxisome proliferateur activateur gamma (PPARgamma) est un recepteur nucléique intervenant sur le stockage glycémique et lipidique,et les lignans PPARgamma agissent sur l’inflammation(O’Sullivan 2009) et quelques effets du CBD sont bloqués par les antagonistes PPARgmma, (Esposito 2011,Dos-Santos-Perira 2016,Hind 2016)Expérimentalement le CBD peut augmenter le PPARgamma donc suggerant une action anti-inflammatoire(modéle animal Sclerose en Plaque/Giacoppo 2017).Dans le modéle alzheimer le PPARgamma stimule la neurogénése hipocampique,inhibe la lyse gliale ,reduit les molécules pro-inflammatoires,et donc inhibant la neurodégénéresence (Esposito 2011).le CBD peut reduire l’ischémie cérebrale et augmenter la perméabilite de la barrière cérébrale sanguine,effets atténués par antagoniste PPARgamma (Hind 2016)
  5. Le CBD antagonise le couple recepteur GPRSS et G-Protéine,le GPRSS est un nouveau recepteur cannabinoide ((Ryberg 2007 ).peu d’étude existe sur  ce recepteur ,Il est considéré que le phospholipide lysophosphatidylinositol est le lignand endogéne du GPRSS(Morales,Reggio 2017/Kaplan 2017).Expérimentalement dans le modele Parkinson,CBD associé avec Le GPRSS est assoçié avec croissance axonale (Celorio 2017/Cherif 2015).Il a été démontré que Le CBD agit de façon inverse agoniste avec le couple G-Proteine et Recepteurs orphelins GPR3,GPR6,GPR12 (Brown 2017/Liun ,Song 2017).GPR6 est impliqué dans la maladie de Hudington et Parkinson.La deficience de GPR6 est assoçié avec la dyskinésie  après les lésions 6-OHDA(Oeckl 2014 et accroit sensitivité de la neurotoxicité induite (Oekl et Ferger 2016).L’expression de GRP6 est diminué dans le cerveau de maladie de Huddington (Kecker 2011 considére que le GPR3 serait un marqueur de sclerose en plaque)
  6. Le CBD accroit l’activité des mitochondries complexes 1, 2, 3 ,4 et créatine kinase (Valvassori 2013),de nombreuses dysfonctions mitochondriales sont présentes dans le Parkinson (Kaidert et Thomas 2018)
  7. )Action anti-inflammatoire et anti-oxydant de CBD (Campos 2016),avec decroissance des cytokines IL 1 béta,TNFalpha,IFB béta,IFN gamma,IL17,IL6 (Watzl 1991/Weiss 2006/Esposito 2011,Kozela 2010,Chen 2016,Rajan 2016/Giacoppo 2017) et decroit cytokines IL4 et IL10(Weiss 2006,Rajan 2016)Inhibition de INOS expression(Esposito 2007/Pan 2009/Chen 2016/Rajan 2016), et COX 2 (Chen 2016).Le CBD prévient des dommages oxydatifs induits par  hyperoxyde(Hampson 1998)et dommages neurotoxiques (Hampson 1998,Iuvone 2004,Mecha 2012).Lien entre Homeostasie du  Zinc et anti-inflammation et anti-oxydation (Juknat 2013)
  8. 12346519_1704789889736178_2860624278347255234_n
  1. Interactions avec les CYTOCHROME P450 (Interactions CBD-Médicaments)

CYP1A1:

Chlorzoxazone;Theophylline

CYP1A2:

Amitriptyline,Halopéridol,Propanol,theophylline,verapamil

CYP1B1

Omeprazole,Clozapine,progestérone,cafeine,oxaliplatin

CYP2B6

Ketamine,phenobarbital,dexamethasone

CYP2C19

Omeprazole,Diazepam,nelfinavir

CYP2C9

Diclofenac,Ibuprofene,amitriptyline,warfarine,glipizide,losartan

CYP2D6 Amitriptyline,codéine,Flecaine,Metoprolol,Risperdal,Tramadol,Venlafaxine

CYP3A4

Amlopidine;Aprazolam,clarithromycine,ketoconazole

<<Jiang ,Yamaori;Takeda:Identification of cytochrome P450 enzymes responsible for metabolism of cannabidiol by human liver microsomes Life Sci 2011

<<Jizang,Yamori,Okamoto Cannabiodiol is a potent inhibitor of the catalytic cytochrome P450 Drug Meta Pharm  2013

<<Mazr,Litchi,Prather,Characterisation of human hepatic and extrahepatique UDP-glucorononyltransferase  enzymes involved in the metabolism of classic cannabinoids.2009Drug MetabDispos.

<<Borhneim,Everhart Characterization of cannabidiol mediated cytochrome inactivation Bioch Pharma 1993

<<Bornheim,Grillo Charactrization of cytochrome 4503A inactivation by cannabidiol possible involvement of cannabidiol-hydroquinone as a P450 inactivator Chem Res Tox 1998

<<Sout,Cimino,Exogenous cannabidoids as substrates ,inhibitors and inducers of human drug metabolizing enzymes 2014.Drug Meta.Rev

 

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PRECAUTIONS D’USAGE du CANNABIDIOL

 

Eviter le Cannabidiol chez  femme enceinte et allaitante

Bien qu’il soit décrit des essais experimentaux dans le parkinson Le Medline USA signale qu’à haute dose le cannabidiol entraine mouvements musculaires et tremor

 

DOSAGES du CANNABIDIOL THERAPEUTIQUE

 

De 200mg à 300MG /jour on n’observe pas de trouble de la cognition et du comportement.On considére qu’une dose journalière orale de 300mg prise sur 6 mois n’est pas toxique.Par contre l’utilisation des doses de 1200-1500mg/j ne doivent pas excéder 4 semaines

En cas d’intolérance et surdosage apparaissent :Diarrhée,perte d’appétit,somnolence,Asthme,Fiévre,Augmentation des tests hépatiques

Par Spray ORAL la dose conseillée est de 2,5 mg sur 2 semaines maximum.

Par E cigarette ,Variation du CANNABIDIOL est de 6,5 Mg/ml et 7,5 Mg/ml,variation nécessitant reprise et visualisation du réel impact neurologique,à long terme et en interactions médicamenteuses.

Il faut savoir que  600mg /j réduit l’anxiété dans les groupes atteints de Désordre Sociaux Anxieux Generalisé (Neuropsychology Mai 2011/Bargamashi,Queiroz,Chagas,De Oliveira,De Martinis,Kapczinski,Quevedo,Roesler,Schroder,Nardi,Martin-Santos,Hallak,Zuardi,Crippa

DIFFERENCE ENTRE EFFETS  COGNITIFS DU DELTA-9TETRAHYDOCANNABIDIOL ET CANNABIDIOL

Le Delta-9THC agit sur la Memoire et processus émotionnel..Il existe de faible évidence mais le Cannabidiol agit sur la cognition chez les patients présentant des désordres neuropsychiatriques.( Haut dosage  THC et Bas dosage CBD).Ces différences n’ont pas été clarifiées.

Cur Addict Rep 2017,4(2)62-74 Colizzi,Bhattacharya

 

.25

 

QUELQUES INCERTITUDES

Selon NIH et US Food and FDA,sur MEDLINE,la publication insiste sur l’insuffisance de preuves de l’action du CANNABIDIOL(Probléme Methodologiques,Randomisation,et nombre et recrutement de malades faibles)

<MALADIE BIPOLAIRE

<DYSTONIE MUSCULAIRE

<Maladie d’HUNTINGTON

<SCLEROSE EN PLAQUE:il a été suggéré une action sur les Douleurs et tension musculaire.Ne changeant rien à habilité gestuelle,asthénie ,controle de la miction.Avec Sativex(THC+CBD) in Jour Comp Effe Res Juillet 2014;Arroyo,Vitta action sur Qualité de vie et spasticité/in Neurologia Juin 2014 :action sur la Douleur et Spasticité.Etudes Flechenanecker,Henzi 2014

<PARKINSON   sont  notés une améloiration de la Spasticité .et qualité de vie

<SCHIZOPHRENIE,Trés controversé,dans le rôle sur le comportement?Quelle dose et durée du traitement ?

<TABAGISME comparé au placebo reduction de 40%,mais  comparé à quelles methodes?

<ANXIETE SOCIALE,surtout il est fait référence à l’Anxiété éprouvée en parlant en public

 

 

LES ORIENTATIONS et RECHERCHES THERAPEUTIQUES DU CANNABIDIOL

1)Traitement de la dépendance aux opioides,Alcool,Cannabis,Methamphétamine

2)Attenuation des déficits cognitifs causés par le THC

3)Douleur neuropathique des lésions de la Moelle Epinière.

Des essais ont été pratiqués   sur les douleurs neurologiques périphériques,rhumatisme rhumatoide,douleur centrale neuropathique des  Parkinson et douleur cancéreuse.

Le plus souvent l’évidence analgésique est assoçiée avec le THC ,le produit Nabiximol assoçiant THC et CBD.La part antalgique du CBD seul  n’est  pas éclairçi,il apparait que le CBD agirait par ses actions anti-inflammatoires.La présence des deux composants perméttrait avec les opioides de reduire la douleur en diminuant les risques de l’opoithérapie.

Russo 2008 Therapeutiques et risques de l’usage dans la douleur du Cannabidoides)/Iskedjian (2007 Douleur et Sclerose en Plaque(Svendsen.2004-Douleur et Sclerose en Plaque)

4 )Impacts et risques de l’Utilisation du CANNABIS dans la Schizophrénie

La Neuroprotection a été surtout étudiée sur des cultures de cellules et des modéles animaux sur des maladies neurodégénératives:Alzheimer,

Esposito 2006 ./Inhibition  de Béta-Amyloide  induit par Tau phosphorilation

Iuvone  2004/Neuroprotection contre Béta-amyloide toxicité

Accident vasculaire cérébral,/Pazos Neuroprotection contre hypoxie-Ischémie.2013

,Toxicité Glutamate,Sclerose en Plaques (Pryce 2014),Parkinson (Garcia -Arencibia 2007)et  Neurodégénéresence par l’alcool.(Hamelink  2005)

Etudes le plus souvent faites avec le composant THC-Cannabidiol agissant sur la spasticité.

Seul le Parkinson a été etudiée avec Le CBD/Chagas:  Cannabidiol dans le Parkinson en double aveugle/J Psychoparmacolody 2014,28(11)1088-98

THC/CBD en spray oromusal dans le Sclerose en Plaque /Flachenecker /Eur.Neurol.2014;71(5–6)271-9

THC-CBD dans la sclerose en Plaque /Di Marzo,Centonze /2015;CNS Neuro.sci 21(3)215-21

5)Potentiel Traitement des crises Epileptiques resistantes chez l’enfant/Porter et Jacobson 2013

Gloss et Vickey 2014 Cochrane :Cannabidoides et Epilepsie

Hussain  2015 Cannabidiol et spasmes infantiles de Lennox-Gastaut

6) le Cannabidiol peut induire Sommeil ,somnolence ;surtout si assoçié avec d’autres sédatifs

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MISES AU POINT NEUROPHARMACOLOGIQUE DU CANNABIDIOL

Malgré des publications encourageantes,sur le Cannabidiol ;il faut insister que les essais cliniques ont été surtout ciblés  l’assoçiation THC-CANNABIDIOl (Sativex)

Selon, la publication de Cochrane 12 octobre 2013,seules deux essais cliniques avec le Cannabidiol  eT THC dans la Schizophrénie sont recevables  Leweke 2012 et De SOUZA  2009

Comparaison de CANNABIDIOL et AMISULPIRIDE

1)Leweke(2012)

 

Score Mental BPRS (Overall 1998) et PANSS (Kays 1963)

Pas de traitement pendant 3 jours,puis Cannabiol de 200 à 800 mg.j eu 7 jours,puis  pendant 4 semaines,Amisulpiride 200 X 4/j

Si augmentation des effets therapeutiques,diminution des doses de cannabidiol à 600 mg/j avec Lorazepam 7,5mg

34 personnes/dosage Prolactine et poids:7 patients ont un gain de poids et 6 ont des mouvements désordonnés.

7émJour : pas de différence BPRS dans les deux groupes

14 éme Jour  Idem

21 éme Jour Idem

28 éme jour idem

De J14 à J20 pas différence PANSS

Si Effets secondaires  à 800 mg de Cannabidiol,passage à 600 mg sur 21 jours

2) DE SOUZA (2009)

Sulpiride 200 mg entre 3 et 13 jours

THC 2,4 à 5 mg/j

Etude à reprendre,car effets extrapyramidaux.

 

Effets SECONDAIRES DU CANNABIDIOL

Pas d’effet embryonnaire

Pas de changement de l’osmolarité urinaire

Ne change pas Numération Globulaire ,Glycemie,Tension et Rythme cardiaque

Fièvre,Diarrhée,Changement de poids :Bargamaschi 2001,Iffland,Grotenhermier 2017

Pas de SYNDROME DE MANQUE:Myers 2008

Respect de La Cognition:Gomes 2015/Fagherrazzi 2012,Osborne 2012;Myers 2018

Seul essai avec  Ameloiration Courte de la Cognition (BACS) Macguire 2018

 

PUBLICATIONS EXPERIMENTALES NEUROPHARMACOLOGIQUES

<<Cannabidiol sur volontaires sains et systéme Fronto-Strial/

Eur Neuropsychopharmacol.Juin 2018/Grimm,Loffler;Kamping,Hartman,Rohleder,Leweke,Flor

16 volontaires , Pharmaco-IRM;THC 10 Mg oral et CBD 600 mg oral,comparaison

CBD accroit connection fronto-striale versus placebo

THC et CBD effets opposés.THC versus placebo pas d’effet

<< Modulation de l’activité de l’Astrocyte par  le cannabidiol/IntJ ModSci Juil 2017/Kozela,Juknat,Vogel

L’activité de l’astrocyte accrue est supprimée en presence de cannabidiol dans des modéles ischémiques(comme dans dégénération Alzheimer et Sclerose en Plaques,Epilepsie et traumatisme du nerf sciatique).action de type anti-inflammatoire.

<< Le Cannabidiol est un agoniste partiel des recepteurs  Hauts D2,suggérant action anti-psychotique/Transl Psychiatry Octobre 2016.Seeman

<< Le Cannabidiol inhibe les cellules T pathogénes,décroit l’activation des microglies spinales(dommage axonal et inflammation) et ameliore le modéle sclerose en plaque de C57BL souris/Br J Pharm.Aout 2011/Kozela,Lev ,Kaushansky,Eilam,Rimmerman,Levy,Ben-Nun,JuKnal,Vogel

<< Médiations du Cannabidiol sur les cellules T autoimmunes,agissant sur la memoire cellulaire T TMOG et cytokine Il 17,suppression de la transcription genetique proinflammatoire activée par CBD/J Neuroinflammation,Juin 2016 /Kozela,Juknal;Gao,Kaushansky,Coppola,Vogel.don actionanti-inflammatoire de CBD en aggissant sur memoires cellules T et systeme immunitaire.

<< Le Cannabidiol peut produire des effets therapeutiques pour la schizophrénie,cet effet anti-psychotique n’est pas entiérement expliqué;au niveau du Nucleus Accubens zone critique oû le CBD produit les mêmes effets similaires aux psychotropes,en atténuant la sensibilisation dopaminergique mésolimbique en relation avec les neurones dopaminergiques et  comportementaux( essai avec le Cannabidiol s’opposant  à l’induction neuronale amphétaminique et sensibilisation comportementale de la voie dopamine Mesolimbique)

Jour Neurosci Mai 2016/renard,Loureiro,Rosen,Zunder,de Oliviera,Schmid,Rushlow,Laviolette

<<Le Cannabidiol ( 0,5 mg/kg )atténue le déficit visiospatial  et  memoire induit par Delta (9)Tetrahydrocannabidiol( 0,2 -0,5 mg/kg/Br J pharmacol Decembre 2013/Wright,Vandewater,Taffe

<< Cannabinoides et Vanilliodes dans la Schizophrénie)-Le Complexe Endocannabinoidendovanilloide intervient ,incluant  l’influence de l’adandamide (CB1 endogéne et Agoniste TRPV1),sur les variables cognitives ,telle extinction aversive de la mémoire.les recepteurs TRPV sont promis à des cibles thérapeutiques/Front Pharmacol Juin 2017/Ruggiero,Rossignoli,DeRoss,Hallak,Leite,Bueno-Junior

<< Le Cannabidiol accroit le taux sérique  de l’anadamide  et réduit  symptômes psychotiques de la schizophrénie. L’inhibition de la désactivation de l’anandamide contribue aux effets antipsychotiques du cannabidiol/Transl Psychiatry Mars 2012/Leveke,Piomelli,Palish;Muhl;Gerth,Klosterkotter,Hellmich,Koethe

<<< Le Cannabidiol atténue les dysfonction cardiaques,stress oxydatif,fibrose,anti-inflammatoire et mort cellulaire de la Cardiopathie Diabétique/J Am Coll Cardio Decembre 2010/Rajesh;Mukhopadhyay,Batkai,Patel ,Saito ;Matsumoto and co

<<< Cochrane Database Schizophrenia Syst Rev Octobre 2014;McLoughin,Pushpa-Rajah,Gillies,Rathbone;Variend,Kalakouti,Kyprianou/tres crtique pose le probléme de l’évidence thérapeutique

<< Schizophernie Risque et Potentiel /Therapeutiques Neurotherapeutics Octobre2015 Manserau,Goff./Cannabidiol neuroprotecteur et anti-inflammatoire

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PRINCIPAUX ESSAIS AVEC LE CANNABIDIOL

 

>>>Effet du Cannabidiol sur Impulsivité et mémorisation durant l’abstinence des fumeurs dépendants à la NICOTINE/Sci Rep Mai 2018/Hindocha,Freeman,Grabski,Crudginton,Davies ,Stroud,Lawn.Morgan,Curran 30 fumeurs dépendants après une nuit sans fumer.avec 800mg de Cannabidiol:n’améloire pas la memoire verbale et spatiale ou impulsivité

 

<<<Huile de Cannabidiol décroit l’addiction à la la marijuana/Integr Med Decembre 2015/Shannon,Opila-Lehman.Une étude rare sur un malade Bipolaire dépendant à la marijuna.Dosage d’huile décroissant de 24 à 18 mg.il est rapporté moins d’anxiété,et régulation du sommeil;A la dose de 18 Mg le patient est capable d’arréter la marijuana

 

<<<<Cannabidiol réduit l’imagerie  déplaisante de regarder  des  cigarettes nicotiniques ,craving et sensation de manque à la nicotine ne sont pas affectés par le CBD,mais l’abstinence est mieux perçue avec satiété;Durant l’abstinence sous CBD la tension systolique décroit/Addiction Mai 2018/Hindocha,Freemzan,Grabski,Stroud,Crudgington,Davie,Das,Lawn,Morgan,Cuuran

<<<<<<Cannabidiol potentiel traitement des usagers de Cannabis présentant une psychose récente/Schizophn.Juin 2018.Hah<<<<<Cannabidiol anti-psychotique,anxiolytique et neuroprotecteur,atténue les effets du THC psychogéne,anxiogéne,cognitifs que se soit sur le mode chronique ou aigue;Il est suggéréque le CBD peut améloirer l’évolution des psychoses précoces en cas de mésusage de cannabis chez des personnes à pronostic évolutif de la maladie faible et ne nécessitant pas de methodes plus spécifiques.

<<<<Cannabidiol potentiel thérapeutique pour prévention des rechutes d’utilisation de drogues/Neuropsychopharmacol Mars 2018/Goncalvez-Cuevas,Martin-Fardon,Kerr,Parsons;Hammell,Baznks,Stinchcomb,Weiss / Preparation transdermique CBD posée toutes les 24 heures sur 7 jours.reduction de l’anxiété ,impulsivité chez les rats alcoolo-dépendants/CBD reduit le stress par le  syndrôme de manque avec effets sédatifs,bonne tolérance et sans interférence sur le comportement  normal.il est utile sur les états de vulnérabilité et a des effets longs prolongés avec un traitement court.Effet anxiolytique sur des  personnes parlant en temps réel devant un public (TPSRS)/60  personnes des deux sexes ,sous placebo,Clonazepam,CBD (100-300-900 mg)/Clonazepam plus sedatif que CBD 300mg et 900 mg,et induit HTA avec CBD 300mg.Avec une dose importante de CBD induit des effets anxiloytiques avec une courbe en U dose-dépendante chez les sujets sains,l’anxiété subjective est réduite avec CBD 300mg, mais non en post -phase du discours avec  à 100 mg et 900mg/Front Parmacol Mai 2017/Zuardi,Rodrigues,Silva,Hallak,Guimabaes,Grippa<<<<<Le Cannabidiol reduit l’anxiété induite par le prise de parole en public sur des patients sans antécedant de phobie soçiale/Neuropsychopharmacol Mai 2011/Bergamasvchi,Queroz,Chagas,de Oliveira;de Martinis,Kapcszinski and co./24 patients sans troubles desordre  soçial anxiogéne (SAD)/CBD à 600mg :12 patients:Placebo:12 patients.le pré-traitement de CBD  reduit anxiété,troubles de la cognition et inconfort lors de la prise de parole( Public Speaking Test :SPST)<<<<<<<<Cannabidiol et comportement Addictifs

Revues de 14 études dont 9 pré-cliniques animales et 5 humaines.Suggére que le CBD a des propriétés  sur addiction Opioide,cocaine;psychostimulant,et possible action cannabis , tabac.Nécessité de clarifier le potentiel de CBD sur les addictions./Subst;Abuse Mai 2015/Prud’homme,Cate,Jutras-Asmad

<<<<Regulation de l’Emotion et sa régulation par le Cannabidiol pendant le traitement des addictions avec Anxiété .Le cannabidiol non-psychomimétique réduit l’anxiété par la voie 5HT-1A cannabioide recepteur.Le cannabidiol reduit les phobies et stress post-traumatique ,particulièrement en reduisant l’expression accrue de peur en rompant la reconsolidation de la memorisation de peur,relance l’extinction de celle-çi.les recherches montrent que le cannabidiol reduit l’expression de la memoire des effets de la drogue et rompt cette reconsolidation.Il est envisageable que le cannabidiol peut agir sur l’anxiété  causé par le manque de drogue et abus de substances addictives./Br JPharmacol Octobre 2017/Lee,Bertoglio,Guimaraes,Stevenson.

<<<<<Effets distincts entre Delta-9-Tetracannabidiol et Cannabidiol sur le processus émotionnel/Arch Gen Pschiatry Janvier 2009/Fusar-Poli,Crippa,Bhattacharyya,Borgwardi,Allen Martin-Santos  and co/15 personnes Delata-9-THC 10mg,et CBD 600 mg,placebo/Le THC accroit l’anxiété,et selon les niveaux d’intoxication effets sédatifs et symptomes psychiatriques.Reduction de l’anxiété avec CBD,avec toutefois perception physique désagréable façiale du manque et atténue l’oxygénisation du sang dans l’amygdale et cortex postérieur cingulaire;THC module l’activation frontale et pariétale

<<<<Bases Neurologiques du Cannabidiol sur le Désordre  Soçial d’Anxiété/10 patients ,sous 400mg de  Cannabidiol ou placebo.CBD assoçié avec baisse de l’anxiété (SAD) en agissant sur les zones limbiques et paralimbiques/J Pschopharmacol.Janvier 2011/Grippa,Derenusson,Ferrari,Wichert-Ana,Duran,Martin-Santos,Simoes and co

<<<<Pas d’effets acrrus sur le cycle de reveil du sommeil avec Cannabidiol chez le sujet sain./27 volontaires avec 300mg CBD ou Placebo la premère nuit..Le CBD ou placebo admistré 30 mn avant le début de l’enregistrement de la polysomnographie. et  plus tard  8 heures.Reduction de la cognition et mesures subjectives avec CBD.Le CBD  à dose anxiolytique n’intervient pas sur le rythme du sommeil.Etudes à Reprendre./Front Pharmacol Avril 2018/Linares,Guimaraes,Crippa,Zuardi,Souza,Hallak, Interaction entre Clobazam et Cannabidiol chez les enfants présentant des épilepsies refractaires:les deux produits passent par la régulation du cytochrome P450,d’ou interactions.Le CBD ne donne pas de réaction secondaire avec le clozabam. L’accroissement des deux médicaments diminuent les crise,les doses de clobazam  peuvent être réduites de 77%/Epilepsia 2015,56(8)1246-12451/Gegffrey,Pollack.Bruno,Thiele

<<<<<Le CANNABIDIOL composant non-psychotrophic ,seul agit sur l’apoptose neurologique dans la sclerose en plaque expérimentale Eur Rev.Med Pharama.Sci Decembre 2015/Giacoppo,Rajan,Galuppo,Pollastro,Grassi,Bramenti,LMazzo Action sur Caspase 3 et interfére sur activation axonale;et action sur perméabilité mitochondriale

<<<Action du Cannabidiol sur les chutes de la maladie de Lennox-Gastaut.maladie rare invalidante de l’enfance ,de cause génétique;Cannabidiol 20 mg/kg et 10mg/ et placebo.225 patients Reduction des crises epipleptiques avec traitement habituel et Cannabidiol de 10mg à 20mg/kg:jour.Réactions secondaires:elévations des transaminases hépatiques.

<<<<<Epilepsy Behav Juin 2015/Hussain,Zhou,Jacbson,Weng;Cheng,Lay,Hung,Lerner,Sankar/Efficacité des extraits de cannabis enrichis de Cannabidiol dans les spasmes infantiles et syndrôme de Lennox-Gastaut/ Effets médians avec sur 6,8 mois ,dosage de cannabidiol de 4 ,3mg/kg/jour.Chez les répondeurs :Sommeil,baisse de l’attention,;émotion.contrôle nécessaire.

<<<<<<214 patients .Syndrôme de Dravet (33)et Lennox-Gastaut(31) ;avec Cannabidiol 2,5 mg/kg/j à 50mg/kg/jour pendant 12 semaines .Effets secondaires 128 personnes (79%) et et le reste des 162 enrollées sans signe adverse.Effets sencondaires:Somonolence 25%,perte d’appétit 19%,diarrhée 19%,asthénie 13%,convulsion 11%;Effets secondaires sérieux 30% dont 12 % en relation avec le Cannabidiol(surtout épilepsie 6%).Reduction moyenne de crises motrices 36,5 %.Mediane des  crise motrices mensuelles de 30 (IQR 11.0_96.0)et 15,8

<<<<<<Cannabidiol et Anti-Epileptiques:Sur 2 semaines 39 adultes et 42 enfants.Dose CBD de 5,Mg/Kg /jà 50 mg/.kg/j.Dosage plasmatiques des différents médicaments utilisés;Accroissement général des transaminases hépatiques(surtout avec le valproate).Avec le CBD accroit Topiramate,Rufinamide,N-desmethylclobazam ,zonisamide,Eslicarbazepine et décroit  le Clobazam quand le CBD croit.Donc en cas d’assoçiation médicamenteuses se référer aux dosages plasmatiques,++++ Epilepsie Currents /Epilepsia 2017,58,1586-1592/Gaston,BNebin,Cutter,Szallarski

<<<<Cannabidiol et Parkinson Novembre 2014/J Psychopharmacol Novembre 2014/Chagas,Zuardi,Tumas,Pena-Pereira,Sobreira,Bergamaschi,Dos Santos,Texeira,Hallak,Crippa/Ameloiration qualité de vie chez patients présentant des comorbidités non psychiatriques/Sur 119 patients,pas de difference UPDRS

<<<<Autres Essais

*Zuardi 2009 Sur Parkinson 4 semaines 6 patients 150 mg/kg/j Diminution

des symptômes psychotiques,pas d’effet pêrvers

*Chagas 2014 CBD 75 mg/kg/j 300 mg 6 semaines  4 patients  Reduction du comportement REM sleep behavoir

*Chagas 75-300 mg CBD pas de changement moteur / haute dose améloiration qualité de vie.

*Hundington avec Sativex  (CBD-THC) pas d’améloiration /Consroe 2014/Mopes-Sendon-Moreno 2016;/Saft 2018

*Dystonie Musculaire/ Consroe 1996 /5 patients  :ameloiration sur 6 semaines ,CBD 100 à 600 mg)/Sandyk 1996 2 patients CBD 200mg:ameloiration

*Fumeurs de Cannabis Morgan 2010 avec CBD pas de différence entre les deux groupes / 2013 24 fumeurs Tendance à diminuer l’usage sur 2 semaines ,reduction du craving dans les deux groupes ,reduction de l’anxiété

*Crippa   2013et Fumeurs cannabis CBD ,rapide et decroissance du sevrage et anxiété  en 11 jours;6 mois avec résultats globaux satisfaisants mais recidive de basse fréquence 2 semaines.

*Alcool et CBD 10 personnes Pas de bon résultat.Consroe 1979

*Sativex (THC=CBD) dans spasticité de la Sclerose en Plaque:Friedel,Tiel-Wilck-Schreiber,PrechtEssner,Lang/ Acta NeurScand Janv 2015

*Sativex et Spasticité dans Sclerose en Plaque: Fernandez,Boquet,Perz-Miralles,Gomez and co Neurologia Juin 2014

*Sativex et Qualité de vie:J compEff Res Juillet 2014/Arroyo,Vila,Dechant.

*Tolérance et Efficacité de Sativex dans la Sclerose en Plaque:Expert Rev.Neurothera./Novembre 2014/Torres,Sanchez,Gracia-Moreno

 

 

 

CONCLUSIONS PROVISOIRES SUR LA E-CIGARETTE au CANNABIDIOL

 

Il faut faire face aux ambiguités thérapeutiques:Crippa avec CBD à 400mg, ne note pas d’action sur la phobie soçiale,par contre Bergamaschi  démontre un résultat positif sur la phobie soçiale avec 600 mg de CBD,dans la Schizophénie en 2010 avec le Score BACS montre une meilleure cognition;l’ action sur le stress et anxiété Crippa,Deresson 2014 et Lee 2017.

Quels  problèmes  apparaissent:

Quelle dose minimale de Cannabidiol en E cigarette est active sur l’anxiété et stress?

Existe t-il de réelles  informations sur son activité atoxique et sur son  temps d’usage?

La dose définie intervient -elle  sur les médicaments ,connaissant l’action du CBD sur le Cytochrome P450 (Par exemple Traitement épileptique cité)?

Comment est défini un sujet sain.?Comment interviennent les événements de stress environnementaux ,familaux,soçio-professionnel,la qualité de vie et tout particulèrement alimentaire.,conditionnant l’expression d’usage

Des études randomisés sur l’usage de la E-Cigarette-Cannabidiol est plus que nécessaire.:concentration,métabolisme,effets positifs , négatifs,effets cumulatifs ,durée d’usage,action  directe du E Liquide vaporisé: solvant , éléments de saveur ,cannabidiol  sur l’épithélium pulmonaire.

Tous ces éléments doivent être évoquées et recherchés.et ne pas céder à  un angélisme  face à un usage trop souvent  assimilé à un phénomène soçiétal.ce qui n’est pas nouveau.C’est le paradoxe de la perversité du plaisir.

PLATON dans la “REPUBLIQUE  IX 583c et 585a ” evoque le doute sur le plaisir,le Plaisir n’est pas Cessation de la Douleur.

“T’étonneras -tu donc que les hommes qui n’ont point d’expérience de la vérité se forment de maints objets une opinion fausse,et qu’à  l’egard du plaisir ,de la douleur et de leur intermédiaire ,ils se  trouvent disposés de telles sortes que,lorsqu’il passent à la douleur  le sentiment  qu’ils éprouvent est juste ,car ils souffrent réellement ,tandis que lorsqu’ils passent de la douleur à l’état intermédiaire,et croient fermement qu’ils ont atteint la plénitude du plaisir,ils se trompent,car semblables à ces gens qui opposeraient le gris et le noir,faute de connaitre le blanc,ils opposent l’absence de douleur ,à  la douleur,faute de connaitre le plaisir.”

LE 31 DECEMBRE 2021 JO

“Interdiction de le Vente aux consommateurs de fleurs ou feuilles brutes sous touts leurs formes ,seules ou en mélange avec d’autres ingrédients ,leur detention par les consommateurs et leur consommation”Il ne sera plus possible d’acheter ni  de consommer légalement du cannabis qui n’a pas été transfrormé ” Sont donc concernés le Cannabis à fumer ainsi que les infusions”

Donc  nouvelle donne réglementaire à prevoir pour la forme appelée ‘Cannabis Light” E-Cigarette au Cannabidiol

 

 

 

CANNABIDIOL,Mise au Point en Juin 2019

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8 JUIN 2019

Il y un an presque jour pour jour,le 12 juin 2018,la presse s’emparait du probléme de l’interdiction de promotions et  ventes de Cannabis Light,de E Cigarettes au Cannabidiol(Coffee -Shop et E-Cigarette).Le choix du Cannabidiol étant  sa differentiation faite  sur son caractère non hallucinogene et non addictif comparé au THC.Ce fait pharmacologique a entrainé des affirmations ambigues,que l’experimentation clinique en nombre insuffisant et les caractéres de la nature et source des produits ,parfois artisanaux ,présentés ne pouvaient pas  confirmer et  le profil  d’un produit se révélant ,pour certains ,tranquillisant,relaxant et ainsi ne pouvant pas écarter le doute d’une voie thérapeutique et non récréative.

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L’interet du Cannabis et Cannabinoides en neurologie évolue depuis plus de 20 ans,et surtout l’intêret médical s’est penché sur les Crises Epileptiques Réfractaires notamment syndrôme de Lennox -Gastaut et de Dravet.;traitement des douleurs  neurologiques et spasticité dans la sclerose en plaque.Des essais  ont été tentés dans la maladie d’Huntington,Hyperactivité neurologique

cérébrale,Demence,tous sans effet./Lancet Neurol. Mai 2019/Friedman,French,Maccarrone.

 

Par contre l’usage du CANNABIDIOL a été continué dans les crises epileptiques,notamment chez l’enfant ou adolescents dans les crises réfractaires ,de type Lennox-Gasteaux et Dravet.

 

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LES MECANISMES CEREBRAUX DU CANNABIDIOL

 

4

Les mécanismes d’action cérébrale du Cannabidiol ne sont pas tous élucidés.

Il est évoqué:une affinité basse des recepteurs endocannabinoides et possible modulation indirecte de ces recepteurs par bloquage de la rupture de l’anandamide.

Il s’additionne une activation passagére des recepteurs potentiels   de type Vanilioide 1 (TRPV1),antagoniste d’action de GPR55,ciblant anormalement les canaux Sodium,bloquant les canaux Calcium-Type- T,modulation des recepteurs adenosine,modulation du voltage -dépendant de la protéine sélective anionique (VDAC1) et modulation du relargage du facteur tumoral  necrotique alpha.(TNF).

Il apparait un pourcentage non negligeable d’ameloiration clinique,mais souvent les auteurs signalent que les dosages et mode de préparation du CBD ne sont pas connus ou non contrôlés

Channel (Austin) Decembre 2019,13(1)162-167/Cannabidiol Interactions with Ions Channels and Receptors /Watkins.

Curr Neurol Neurosci Rep Septembre 2018,8,18(11)73./ Cannabis for Treatment of Epilepsy:an Update/Gaston,Szaflarski.

Le probleme de reconnaissance du produit est d’autant plus important qu’apparaissent des réactions secondaires et interactions medicamenteuses

1)Interaction avec Clobazam(Accroissement du metabolite N-desmethylclobazam) par inhibition du cytochrome CYP2C19,Valproate,Warfarine (Anti-coagulant),Rufinamide,Zonisamide,

Topiramate,Eslicarbazepine

Psycho Expression-Vol 8-4 -800x600-

 

2)Réaction:Endormissement,Sedation,Diarrhée,Asthenie,,Vomissement,Fievre,

anomalies Biologiques Hépatiques,troubles de l’Humeur et Anticipation du danger

 

3)Chez l’animal il est montré experimentalement:mortalité embryogenique,inhibition du systéme nerveux central,neurotoxicité,lésions hepatiques,reduction de la spermatogenése,altération du poids des organes,altération du systeme reproductif,hypotension.

 

Cur Neuropharmacol;Juin2019 /3/Cannabidiol Adverces Effects and Toxicity/Huestis,Solimi,Pichini,Pacifici,Carlier,Busardo

Nurs Child Young People Sep 2017.1129(7)32)37/Efficacacy and Safety of Cannabis for treating children with refractory epilepsy.(424 cas)

 

<<<<Use of Cannabidiol Oil in Children /Ned Tildshr Geneeskd Mai 2019,3163/Wolf,Reijneveld /

L’article Relate l’utilisation de l’HUILE DE CBD dans Comportement impulsif ,Démangeaisons,Epilepsie,Stress,Douleur,Problemes de sommeil;Surtout evidence therapeutique  pour l’épilepsie.

Réactions secondaires:Vomissement,Nausées,Diarrhée,Fiévre,  Endormissement,

Psycho Expression-Vol 17-3 -800x600-

 

 

<<<<Pharmacodynamie ,Tolérance de doses mutiples différentes  de CANNABIDIOL de Synthese chez l’enfant avec Epilepies Resistantes/CNS Drugs .Juin 2019,33(6)583-604/Wheless,Duglos,Miller,Renfroe,,Saeed,Da,Yu,Cilio,Philipps,Parikh,Saparnaga

61 patients de 1 à 17 ans

Simples doses 5mg/kg .10,mg/kg .20,mg/kg un jour et Deux doses de 4 à 10 jours 10,20,et un  40 mg avec Clobazam

Dosage sanguin  Clobazam et cannabinoide 1er  jour 2 et 72 heures et un jour aprés essais;

Avec le Cannabidiol à 40 mg/kg le Clobazam augmente de 1,3 à 1,9

Plus le temps d’administration est court, mieux est la tolerance ,est bonne ,et sans  réaction secondaire

Quelque soit le dosage les effets rencontrés sont identiques:

Anemie 18%,Diarrhée 16,4%,Somnolence 21,3%

 

Psycho Expression-Vol 14-3 -800x600-

 

<<<CNS Drugs Janvier 2019/Sands,Radhari,Odlman,,Nuns,Titon,Ciliou,Cannabidiol et Epilpesie  Refractaire

36 enfant de 1 à 17 ans refractaires à deux drogues,sur une periode de 4 à 53 mois

Cannabidiol

de 5 mg/kg/jour à 25 mg/kg/j

Réaction secondaires :80 % dont 23,1% avec de sérieux problemes

Perte d’appétit:38,4%

Diarrhée 34,6%

Perte de Poids:23,1%

Resultats

57% continuent le Cannabidiol avec peu d’efficacité

34,4% continue le traitement standard et le Cannabidiol

50% ont une reduction des signes moteurs

11,5% n’ont pas eu de crise

26,9% résultats durables

14% En cas de Changement de drogue telle Valproate,augmentation des transaminases hepatiques

Psycho Expression-Vol 17-5 -800x600-

 

 

 

<<< Perm Janvier 2019/Shannon,Lewis;Lee,Hugues

Action du cannabidiol sur Anxiété et troubles du Sommeil:

107 patients :47 anxieux(age moyen 3 4ans) et 25 avec troubles du sommeil(age moyen 36,5 ans)

Dose de Cannabidiol:25 mg/jour à 175 mg/jour,dose moyenne efficace bien tolérée  et peu couteuse

Anxiété Décroissante en un mois pour 57 personnes soient 79,2%,

Sommeil Ameloiré avec fluctuation, en un mois pour 48 personnes soient 66,7%,

Tolerance bonne sauf pour 3 personnes

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++++++++Au vue de cette étude il n’est pas  permis de parler de l’inocuité therapeutique du cannabidiol et d ‘affirmer que le Cannabidiol aurait   un rôle thérapeutique  negligeable.++++++++

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Sur ces etudes récentes ,on ne peut pas affirmer le Cannabidiol comme anodin ou neutre et en cas d’indication therapeutique concertée et approuvée sur des bases cliniques et biologiques,la qualité , provenance du cannabidiol avec  profil pharmacodynamique  et biochimique  doivent être impérativement connus.

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Le caractére tranquilisant et somnifére attribué au Cannabidiol ne peut être  ambigue,et rappelle qu’en cas de modification de légalisation et de commercialisation seule compte l’impact médical  et protection des jeunes trop facilement sollicités.Les retours d’etudes aprés encadrements de certains états nécessitent encore  plus d’affinement et prudence . Certes  défis sociétaux et,délictueux et  regulations  des taxes seront toujours présents  ,mais surtout,il faut préserver  la vision médicale et éducatrice..

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Arréte Du Journal Officiel 31 Decembre 2021

Interdit”la vente aux consommateurs de fleurs ou de feuilles brutes sous toutes leurs formes ,seules ou en mélange avec d’autres ingrédients ,leur détention par les consommateurs et leur consommation”

sont Donc “concernés le cannabis à fumer,ainsi que les infusions .les fleurs et feuilles ne peuvent être récoltés ,importées ou utilisées que pour la production industrielle de chanvre.Vente de Plants et la pratique de bouturage sont interdites “Seul.les  agriculteurs actifs au sens de la reglementation européenne et nationale en vigueur peuvent cultiver des fleurs et des feuilles de chanvre   “Les  Produits Issus du Chanvre ne peuvent être importés en provenance de pays hors de l’Union Européenne ou exportés en dehors de l’Union Européenne que s’ils sont accomagnés des documents attestant de leur conformité”

CANNABIDIOL:Difficultés Bio-Therapeutiques Conditionnant sa Liberisation Contrôlée.

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1 Septembre 2021

 

BIOSYNTHESE DU CANNABIDIOL

 

Le Cannabidiol appartient au Groupe C21 et 22 des TERPENOPHENOLS. Phytocannabidoide Bicyclique ,hydrophile

Dans les formes chimiques Acidiques ,c’est le composant le plus important des Cannabidoides dans le Cannabis ,surtout dans la Cannabis Fibreux mais aussi avec le 9-THC psychotrope ,Alcaloides,Triterpenes  et Flavonoides.

Chen,Harrington,Baugh:Chemotypes de Cannabis et Extraits .Analyses et Classification Journ Analys.Testing Juillet 2018

A partie des Fleurs Femelles du Cannabis ,des trichomes glandulaires ,demarrent la Biosynthése des Phytocannabidoides  avec la synthése de DEUX Precursseurs:

a)<<<GERANYL DIPHOSPHATE( GPP) par. la voie de de 2-METHYLERYTHRITOL 4 PHOSPHATE (MEP)

b)<<<<ACIDE OLIVETOLIQUE (OA) par la voie Polyketide (Polycetide =Polyester)

 

Le fragment de Terpenes des Cannabidoides vient de GPP formé par condensation de

a)<<DIPHOSPHATE ISOPENTENYL (IPP)

et

b)<<DIMETHYLALLYL DIPHOSPHATE (DMAPP)

catalysé par Synthetase GPPIPP et GMAPP  isomériques

et synthétisés  par les Trophoplastes par  voie MEP

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c)PYRUVATE et 3 PHOSPHOGLYCEROL ALDEHYDE sont les percursseurs de MEP

d)***L’Acide MEVALONIQUE (MEV)  soluble ,peut être une voie de source IPP et DMAPP,mais pour la synthése des cannabidoides c’est un phénoméne mineur.

e)***Le second Précursseur  des Cannabidoides est OA responsable  des fragments Phenoliques résultant de la condensation Aldol de HEXANOYL-COA avec 3 molécules de MANOLYL-CoA et par transformation de deux enzymes OLIVETOL synthetase et  Acide OLIVETOLIQUE Cyclase,agissant par l’intermédiaire produit le TETRAPEPTIDE

f)HEXANOYL-CoA est le produit de réaction entre HEXANOATE (venant des Acides Gras) et CoA,catalysé par Synthetase HEXANOYL-CoA,MELANOLYL-CoA,.Donc  C’est un produit de Décarboxylation ou ACETYL-CoA  par Carboxylase  Acetyl-CoA

 

Par voie orale,le Cannabidiol n’a pas d’Action Psychiatrique,Neuro Psychologiques ou Cognitif .

Les etudes sont un large panel demandant éclaircissement ,potentielles confirmations  et indices biologiques avec des applications multiples :Anti-Oxydant,Anti-Inflammatoire,Immunomodulateur,Anti-Arthritique,Anti-Convulsiant,Neuroprotecteur,Pro-cognitif,Anti-Anxiété,Anti-Psychiatrique et Anti-Neurodégératif (Parkinson,Alzheimer,Schizophrenie,)ou Autisme,Depression,Stress Post-Traumatique

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La fusion de la Forme OA et GPP produise Acide Cannabirolique (CBGA)catalysé par synthétase.Le GBGA est considéré comme le principal précursseur des Cannabidoides;

La synthétase Acide Cannabidolique convertit CBGA en Acide  Cannabidolique (CBDA).seulement l’Acide THC et Acide CBDA ont des synthétases specifiques.

Les Cannabidoides Acidiques  sont susceptibles d’etre d’action légere ou puissante par la Decarboxylation  non enzymatique qui les convertit en CBD,THC et Cannabichrome (CBC) .avec un rôle présumé de l’Acide Gastrique

Pour une grande part ,l’expression de CBD est induite par quelques enzymes Cytochromes hépatiques comme CYP3A et 2B10 chez la souris.

Le CBD induit est exprimé de CYPIA1 des cellules hépatiques humaines.

Possible action commançant avec d’autres enzymes.Par exemple,il est montré qu’il existe une compétition de lien ou d’inhibition de CBD avec cytochrome isoenzyme stimulant le metabolisme de l’anti-coagulant Warfarine.

Le CBD dans le sang est transporte par Proteine G et 10% sont lié aux erythrocytes.

.Rapidement ,le Cannabidiol est dirigé vers tous les organes par  le sang(Coeur,Poumon,Rein,Foie).

La distribution de CBD est environ de 32L/kg( dû à son caractére lipophile.:Le CBD s’accumule dans les tissux adipeux

La Demi-vie du CBD dependant de son mode d’administration,plutôt orale,,sa demi-vie varie de UNE heure à CINQ jours

Le CBD se transforme en Deux phases :

1)dont hépatique transforme par Cytochromes

CYP1A1,/2/2C9/2C19:2D6/3A4/3A5/3A 7

2)Le CBD est metabolisé et excrété dans 2 stades inaltérés

.Metabolites et cannabidiol sont excrétés par les selles et urines;

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PREAMBULES

 

 

 

Peu de cohorte d’études de grandes envergures alors que la FRANCE représente  le plus grand nombre de consommateurs en EUROPE.

 

La plupart des cohortes sont dans l’ensemble de faible recrutement,non

homogéne et le produit souvent mal identifié et peu détaillé.

On peut citer dans JCI Insigth 2017,2,(11) Khalid,Jadoon,Tan,Saoirse ,O’Sullivan .

DIX personnes en bonne  santé sous une simple dose  600 mg de CBD donnée aprés le petit déjeuner:baisse de la tension arterielle,augmentation du rythme cardiaque et réponse au stress.

Essai et Nombre beaucoup trop insuffisant et quel est le type de Cannabidiol utilisé,sa composition,sa provenance

Kocis et Vrana  2020,3-61-73 in Med Cannabis Cannabidoides insistent sur les contre-indications:

 

*Cannabidiol:

 

*Non-Psychotrope

*Possibilités Antalgiques ,Sédatif,Anxiolytique,Sédatif  , conditions Antalgiques des maladies Neuro-psychiatriques   compliquées :Neuropathie polynevritique,Algies Neuropsychiatriques ,Douleur de médications à toxicite  neurologiques ou Dialyse, Spasticite du Parkinson

*Sevére pathologie cardiaque,Immunologie,hepatique et Renale,demandant de sérieuse références et classifications

 

 

*Cannabis(THC +Cannabidiol)

 

 

Augmente la fréquence d’incidence d’Arrhytmie Cardiaque+++

Incidences Socio-Psycho-medicales,Deviance,marché parallelle de contrôle difficile,toujours d’actualité avec extension et entrée malheureuse et non acceptable dans les milieux scolaires :

Consommateurs agés de 12 ans,posant clairement l’impact durable et effets definitifs sur le QI,  memorisation et apprentissage

THC ;Psychotrope Hallucinogene,Entraine Dépendance,

<<Taux legal Européen de THC :O,9,à 0,2 %+++

 

 

Il faut rappeler qu’en 27 Aout 2018 ” Marijuana et Arrhytmie”/Kariyanna,Wendrofski,Jayarantah,Hussels,ont noté  sur 24 publications de sujets fumant de la Marijuana ,un nombre important d’Arrhtymies provoquées par le Cannabis :

Soient 80% d’hommes de 28 ans ,( Plus ou moins 10,6 ans,)

Avec facteurs de risques :

*Tabagique 22,7%,

*Hypertendus 11%,

*Alcoolodépendants 11%,

*Hyperlipidémique 7,4%,

*Maladies coronariennes 3,7%

 

<<<<27 cas de Fibrillation atriale soient 26% suivis de fibrillation ventriculaire 22%

<<<Haute mortalité 11%++++

 

 

L’action cardiaque du Cannabis  est expliquée par

 

*Modulation des canaux ioniques

 

*Défaut d’équilibre entre fonction sympathique et parasympathique

 

*Augmentation des spasmes coronariens avec ischémie et  augmentation de l’aggrégat plaquettaire

 

*Dysregulation des mediateurs lipidiques endocannabidoides et leur protéine -G couplées avec les recepteurs cannabinoides CB1R et CB 2R.

 

*L’activation des CB1 R facilite le developpement des pathologies cardiaques

 

*Le CB2R exprimé par les cellules immunitaires exercent des effets anti-inflammatoires.

 

Le THC ou Delta- 9 -Tetra-hydrocannabidiol est un agoniste  des deux CB1R et CB2R,et exerce un effet psychoactif et Adverse cardiovasculaire à travers  l’activation de CB1R  dans le systeme nerveux central et cardiovasculaires

Nat Rev Cardio Mars 2018,15(3)151-166/Pacher,Steffens,Hasko,Schinder,Kunos

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Sur 85 publications regroupant  541.518 patients :sur 28 des 33 publications sont notés un accroissement haut du risque  coronarien cardiaque et maladies chroniques cardiaques par l’utilisation du cannabis ,avant tout ,les niveaux de maladies de niveau de type  I et III.

Clin Tox Octobre 2019,57;(10)831-841

Richard,Bing,Moulin,Elder,Rominski,Summers,Laurin.

 

 

Auteurs ayant publié sur Cannabis et troubles cardiaques induits:

 

Akus 1981/Kosior 2001/Rizbella 2005/Charbonnay 2005/ Barenchuk 2008/Sanchez-Lazeno 2009/Menehen 2001/Karariyann 2010/Hertuny 2014/Orsini 2016/Yalsin 2007/Doctorian 2017.

 

 

 

Dans Journal 2010 Ceres

Jalali,Patel,Rashid,Mestireddy,Imram

Comptabilisation entre 2010 et 2014  de 507.0556 hospitalisations pour arrhytmie de 15 à 54 ans  ayant fumé du Cannabis (avec durée moyenne d’hospitalisation  de  3 jours).

****Augmentation de 31% avec les comorbidités  hommes 73,1%

Surtout sont touchés les comorbidités soient 14.428 patients (CUD) soient 2,53%:

HTA 40,6%

Obesité 15%

Hyperlipidémie 17,6%

*Sur 71,4 % de comorbidités présentant une arrthymie.:

En 2010 mortalité de 0,7%

En 2014 mortalité de 6,2 %+++

 

 

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On ne peut oublier qu’avec le Cannabis induit ou est favorisé par des problémes sociaux et violences sociales injustifiées  ,Déscolarisation  ,Derives ou Decrochages Psychiatriques,Accidents Routiers ,Trafic avec violence pour conserver des gains illicites , Guerre de territoires, pour lesquels les Etats  liberant le cannabis(tel Colorado ,Uruguay) ,ont le plus grand mal à juguler le trafic;Cannabis plus Toxique et moins cher sur les marchés paralléles et les consequences de la consommation,avec d’interminables “Discours sur la Methode “Opposant le Tout Sociétal avec normalisation à une Dérive Sociale et Educationnelle et notablement difficulté et avec  défaut  de normalisation des échantillons et de leur effets ,non seulement taux de  THC  doit être bas( O,2 % à O,9% ) ;mais le Cannabidiol seul ,sans THC,pose les mêmes problémes  (Composition en Terpene,mode d’extraction et de provenance de l’échantillon,voire produit semi-synthétique ) imposant  Analyses ,Identification et contrôles par son incidence cardiaque donc  incidences ethiques et médicales importantes,car le cannabidiol sédatif et antalgique devenant  alors médicalisé, s’adressant principalement aux maladies chroniques  ,   personnes agées avec par exemple hyperalgie Neuropathique,Sclerose en plaques,Parkinson  ,voire Epilepsie de l’enfance dans la maladie de  Lennox-Gastaux .En rêgle chez Sujets   ne supportant pas les effets secondaires  des neuroleptiques ou neuroleptiques à viser antalgique (Lyrica,Neurontin,Laroxyl) auxquels avec l’age ,s’ajoutent des pathologies vasculaires,dont accident Vasculaire Cérébral et Coronariennes avec ou non Infarctus,troubles du rythme nécessitant le plus souvent anti-coagulant (AVK) rendant difficile l’usage des traitement déjà auparavant  prescrits et justifiant réajustement , posant le déterminant de tolérance déjà anticipé mais aussi ,si le Cannabidiol semble nécessaire ,impose de connaitre les interactions des médicaments pris avec le Cannabidiol,chapitre qui ne peut être exclu et qui doit être est développé et mis en valeur

 

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PLACE DU CBD DANS LA CARDIOMYOPATHIE ET INSUFFISANCES  CARDIAQUES

 

 

RESUME de L’ACTION CBD/Garza-Cervantes/Ramos-Gonzalez,Lozano,Jerjes-Sanchez,Garcia -Rivas /27 Octobre 2020

 

 

 

 

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Le Cannabidiol est considéré comme un Cardioprotecteur,Anti-Oxydant et Anti-Inflammatoire.ces propriétés ont surtout été devellopées ,modélisées:Limite la production des réactions  Oxygene/ dérivé Azote,(ROS/RNS) censé limiter  les lésions cellulaires,proteger les mitochondries,activer Caspase  et réguler l’homéostasie ionique .

Il peut affecter la contraction myocardique en restreignant les voies d’activation inflammatoire et secrétions des cytokines.,baisse l’infiltration tissulaire des cellules immunitaires et reduit la surface de l’infarctus et fibrose en formation

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CBD

 

Une Approche therapeutique dans les modéles de cardiopathies

Applications Therapeutiques des CANNABINOIDES dans les Cardiomyopathies et  Insuffisances Cardiaques

Graza-Cervantes ,Ramos-Gonzales,Lozano,Jerjes-Sanchez,Gracia-Reves /Oxydative Medecine et Longevité cellulaire Volume 2020/27octobre 2020

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A) Les Effets Cardio-vasculaires de CBD observés in vitro

 

 

Le CBD inhibe le facteur de croissance de prolifération(Schwartz)et migration des cellules de muscles lisses (VSMC)

Le CBD agit sur les signaux utilisés par les cellules endotheliales aortiques (HAECs)accroissant la vasorelaxation (Stanley)et decroit les proteines proinflammatoires

Si cellules endotheliales coronariennes (HCAECs),le CBD atténue la reponse inflammatoire causée par une haute concentration glucidique (Rajesh)

CBD reduit le stress oxydatif et Nitrogenes et expression de NF -kB

Le CBD Agit sur l’élévation des ROS (Fouda)et accroit la longueur de l’action potentielle provoquée :donc anti-oxydation de CBD en conjonction avec l’inhibition du canal Sodium ainsi cardioprotection avec effets sur arrhytmie et cytotoxicité du glucose.

Capacité négative ionotropique du CBD  dans les Myocytes ,reduisant les amplitudes  sans altération de la contraction

D’aprés Robertson-Gray, le CBD est cardioprotecteur contre 1-Alpha-Lysophosphatidylinosositol (LPI) et le Ligang de la protéine G couplée avec le recepteur 55 (GPR55)

.Le CBD bloque l’inhibition de LPI induite par la réponse des vasopresseurs produit par la Noradrenaline  (Marichal-Cancino)

 

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B)Les Effets cardio-vasculaires du CBD observés Ex Vivo

 

 

 

 

Le CBD augmente la fonction myocardiaque (Stanley) qui relance  la vasorelaxation de l’Acetylcholine de l’aorte diabetique du rat Zicker

Probleme identique constaté dans la vasorelaxation des arteres mésentériques chez rat diabetique (Wheal).Cette fonction du CBD existe que si la dysfonction vasculaire est présente

Le CBD cause vasorelaxation  de l’aorte précontractée du rat en temps- dépendant (O’Sullivan)

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C) Les effets cardio-vasculaires du CBD observés in Vivo

 

 

 

Sur Rat hypertendu (Remiszewski) le CBD reduit le stress oxydatif du coeur et du plasma quand le rat est traité ,mais la tension et rythme cardiaque ne changent pas .Sur rat conscient  et anesthésié le CBD agit sur l’Hypertension (Kossakowski)

 

 

 

 

D) Utilisation du CBD sur ISCHEMIE/REPERFUSION et ARRHYTMIES

 

 

 

Aprés IR (Insuffisance cardiaque )lésions (Ischemie/Reperfusion) protection du CBD (Durst).Decroit la taille de l’Infarctus et pas de différence entre temoins et malades sur contractilité myocardique .Mais Reponse inflammatoire plus basse avec CBD avec baisse de IL-6,donc cardioprotection de CBD par effets sur systeme immunomodulateur

CBD facilite la restauration de la fonction du ventricule gauche(Feng)

Decroissance par CBD  incidence et durée de la tachycardie ventriculaire (Gonca)

 

 

E) Utilisations du CBD dans les Cardiomyopathies et maladies Apparentées

 

 

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Diabete et maladies immunitaires rendent plus compliquées le traitement des maladies cardio-vasculaires

Toutefois le CBD est un potentiel therapeutique des complications cardiovasculaires notammement cardiomyopathie diabetique avec dysfonction ventriculaire gauche.

Wheal a trouvé une ameloiration de 40% de vasorelaxation chez les rats diabétiques.

Rajesh  a montré une atténuation des fibroses cardiaques et stress oxydatif /Nitrogene avec le CBD  sur cardiomyopathie d’origine diabétique.

Lee a montré que le CBD ameloire l’inflammation et protection contre lésions

Donc cardioprotection du CBD et décroissance des marqueurs de lésions cardiaques

 

 

F)Utilisation du CBD dans les conditions de Stress Cardiaque

 

Restel et Gomes :effets du CBD sur la réponse de diminution du mouvement ,le prétraitement du CBD n’affecte pas Pression arterielle et Rythme cardiaque

,mais atténue l’accroissement de ces données si animal stressé de façon dose-dépendante (Granjeiro)

 

 

G)Mécanismes et Voies probables du CBD dans les modéles cardio-vasculaires

 

 

Si diabéte avec complications cardiovasculaires ,CBD potentiel protecteur et en particulier sur dysfonction ventriculaire gauche(Wheal/Rajesh /Lee ) Action CBD sur vasorelaxation ,  fibrose cardiaque,stress oxydatif et nitreux

Protection contre myocardite autoimmune.avec Baisse de CD3 et CD4, cellules T

Protege contre cardiotoxicite de Doxorubicine  (Fouad et Hao)

 

H) Stress Oxydatif et Nitroactif du CBD

 

CBD anti-oxydant sur ROS/RNS. Reduction de l’expression mRNA de oxydase NADPH  Subunités  p22phox,/p67phox,/gp91phox ; composants du systeme oxydase (Rajesh)

Reduction d’ anion superoxyde par CBD en accroissant SOD et activité Gluthatione Superoxydase ,élevant ratio GSH/GSSG , protection contre les dommages RNS.réduction de la peroxydation lipidique et formation des protéines du groupe Carbonyl.

Hao :rôle important des réactions Redox avec la mitochondrie avec transfert et equilibre electronique (ROS et Ca 2++)avec déphosphorilation du facteur de transcription A (TFAM) intervenant dans la biogénése mitochondriale

 

I) Inflammation et CBD

 

CBD mediateur de l’inflammation reduisant l’expression des cytokines inflammatoires ,decroissance de l’adhesion moléculaire et matrices metallopeptidases (MMPs)donc limite les  migrations et infiltrations des cellules immunitaires dans le tissu cardiaque

.La voie importante est NF-kB restreignant phosphorilation et internalisation nucléaire (Fouad))

Quand infarctus ,le CBD baisse la taille de l’infarctus,diminue IL-6 et Troponine cardiaque cTnI

 

 

J) Vasorelaxation et CBD

 

 

Fait MAJEUR de Cardioprotection en limitant lésions cardiaques ,hypotension,insuffisance cardiaque,maladies chroniques vasculaires  par stimulation de la production endotheliale de synthétase Nitrite oxide (eNOS) et synthése NO.

Stanley:Effet vasorelaxant du CBD par activation recepteurs CB1 et Canaux recepteurs éphéméres potentiel (TRP).l’utilisation des deux antagonise la vasorelaxation,activation du lien endothelial  du recepteur cannabidoide CB2 médiateur de la vasorelaxation

CBD Relance Activité COX2  au niveau artériel,stimulant la production des prostaglandine E2,activant recepteurs EP4 (Whael) potentiel vasodilatateur des muscles lisses.mediation de COX2 par Acetylcholine (ACh) via activation NOS .

K)Contractilité Cardiaque et CBD

 

Action sur canaux ioniques et  recepteurs de membranes .

CBD inhibe canal L-type Ca2+

Modulation d’  activation : l’echangeur Na+/Ca2+

 

Compétition inhibitrice avec l’équilibre du transporteur nucleoside  augmentant la concentration extracellulaire et autorisant l’activation de Adenosine A recepteurs  qui en retour active les canaux potassique K -ATP  et cause hyperpolarisation de la membrane cellulaire

 

L)Anti-Prolifération et effets Anti-Apoptotiques du CBD

 

CBD previent les événements cellulaires et tissulaires:

Ischemie/reperfusion,reduction infarctus/Inhibition de l’apoptose

Conservation de la matrice extracellulaire par expansion immunitaire cellulaire et migration cellulaire.

Rôle de l’élévation de l’expression de HO-1cardioprotectrice du CBD (Shwartz)

Activation de l’expression de Survivine et Akt phosphorilation  d’ôu influence sur stress cardiaque+++

Attenuation de Ischemie/Reperfusion  par atténuation par CBD de l’activation RhoA et voie ROCL/p38 et MAPK/MAPKAPK2  qui sont activés dans la réponse à l’inflammation et stimulus  proliferatif

CBD protege contre dommage oxydatif CA2+ ,previent clivage de Caspase 3, activité  de l’expression PARP, Fash et fragmentation de la chromatine

Le CBD inhibe l’hydrolase enzyme acide gras amide (FAAH) résultant de l’élévation des niveaux de cannabidoides systémiques  qui ont un rôle indirect de protection

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M) Differentes Cardiomyopathies et utilisation des Cannabidoides

IR=Insuffisance Cardiaque

***SR144528 CB2 Antagoniste  IR

Aboli cardioprotection de ECS,PEA ,2AG,ACEA,Aboli la reponse vasodilatarice de 5HT

Arrhytmie

n’affecte pas la protection ACEA,et ECS et PEA Cardioprotection

 

 

***Rimonabant  CB1 Agoniste

IR

Abolit ACEA,Methaandamide et moitié 2AG cardioprotection

Arrhytmie

N’affecte pas ACEA et HU210 protection

 

 

***Anandamide (Arachidinoylethilenamide ,ACEA)

Arrhytmie

Ameloire la resistance cardiaque à l’arrhytmie

Hypertension de l’Artére  Pulmonaire

Relaxation de l’endothelium dependant de l’artére pulmonaire

 

 

***2 -Arachidonoylglycerol (2AG) Cannabinoide endogéne,CB1 et CB2 agonistes

IR

Insuffisance Cardiaque

Le coeur retrouve sa protection contre ischémie,(Effet de l’Epinephrine)

 

*** Palmitoylethanolamide (PEA) Cannabidoide endogene ,CB 1 agoniste

Protection de preconditionnement sur la fonction endotheliale

Le coeur retrouve sa fonction aprés reperfusion

Pas affecte par reduction de l’infarctus

 

 

*** JWH105 CB2 agoniste,analogue anandamide non hydrolysable

IR(Insuffisance Cardiaque)

Protection du coeur contre l’Ischémie

 

 

*** Methanandamide

Arrhytmie

Accroit la resistance cardiaque à l’Arrhtymie

 

 

***J WH 133 CB2 agoniste

IR

Pas d’effet sur réduction infarctus

 

 

***WIN55212-2 CB2 ligand

IR

Protection contre les dommages de l’infarctus

 

 

*** HU-210 CB1 et CB2 agonistes

 

IR

Arrhtymie

Effet antiarrhytmique

 

N) Effets Cardioprotecteurs des Cannabinoides contre lésions Ischemie/Reperfusion

Lepicier/Joyeux/Bouchard:/Di Phillipo et Montecucco/Underdown/Zakrzeska/Gorbunov

Traité dans le Sous Chapitre M sus- jacent

Protection de Arachidinoylethilenamide,(Anandamine ACEA)

2-Arachidonoylglycerol (2AG) et Palmitoylethanolamide (PEA) :agoniste de CB1 et CB2 contre IR (Insuffisance Cardiaque)

 

 

O)Effets Cardioprotecteurs des Cannabidoides contre Arrhytmies

 

Ugdyzhekova :

resistance arrhytmie de 50 %

Activation CB2 recepteur  et inbibe synthése cAMP   Facteur  antiarrhythmique

provoquée par Epinephrine protégé par Amandamide

Krylatov:

Amandamine plus methamandamine resistance à l’arrhtymmie ,par stimulation du recepteur CB2

 

 

P)Effets Hemodynamiques des Cannabidoides

 

Matouk :

Cardioprotection de  AbnCBD  (produit de synthese du CBD)reduit hypotension et mais pas le rythme cardiaque et améloire la contractilité ventriculaire

Wagner:

Activation vasculaire des recepteurs CB1 à l’hypotension experimentale

Ho :

AbnCBD activation du Ca2+ et canal K+et relaxation des arteres mésentériques

 

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BIOVIABILITE ET EFFETS SECONDAIRES DU CBD

 

 

A) Pharmacologie chez l’Homme en bonne Santé

par voie Orale  du CBD

 

 

Taylor 2018 (Taylor Guidal,Blakey Tavo ,Morisson/ CNS Drugs 2018), administre 4 doses 1500,3000,4500 et 6000 mg /jour.la concentration en plasmatique de CBD s’accroit de manière dose-dépendante ,mais le temps  maximale d’absorption  (4-5h) ne varie pas selon les doses .C’est identique pour l’élémination en mi-temps pour toutes les doses (14-17h)

Avec deux doses 300 et 1500mg deux fois par jour ,sont utilisées dans l’essai à dose-multiple.la concentration maximale de CBD  est 1,6 fois plus grande que si on donne une simple dose.Cependant à mi-temps l’élémination s’accroit 4 fois quand on compare à un simple essai de dose ,suggérant un degré de temps dependant dans l’élémination de CBD sur plusieurs dosages ;Dans les multiples doses il n’y a pas de différence dans l’élémination en mi-temps avec les doses CBD,indiquant une decroissance dans la bioviabilité due à la solubilité limitant l’absorption à hautes doses.En fait la bioviabilité de CBD s’accroit avec la prise alimentaire,correspondant à 4,5 fois plus. Surtout le CBD est hautement lipophile ,un repas gras ingéré au meme temps accroit les sels biliaires  et relance l’absorption à travers les barriéres hydrophobiques,malgré tout sa bioviabilité est bonne ,la  quantité perdue de CBD est faible.

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B) Pharmacologie  chez l’homme vulnérable  par voie orale du CBD

 

 

A 200 Mg de CBD per os a été compare foie malade et sain(Taylor,Crocket,Tayo,LMorisson 2019).

La concentration en CBD  s’accroit avec les troubles hépatiques ,cependant au bout de   2 H- 8 H,il n’y a pas de différence.

Le Metabolite du CBD ,7 COOHCBD decroit selon la sévérité de la maladie hépatique ,le foie reduisant la biotransformation .

Le CBD est lié hautement avec les protéines ,albumine,drogues libres non liées aux protéines .La concentration en albumine chez les malades hepatiques sont basses .Le CBD n’est pas alors retrouvé dans les urines,A mi-temps le maximum d’absorption n’est  pas affectée.,suggerant un miniumum d’élimination mineure suivant l’élimination des drogues et metabolites.

il faut donc réduire la dose de CBD chez ces malades

 

 

C)Possible effets secondaires du CBD par voie Orale

 

 

En régle, bonne tolérance chez sujets essais de 65-74 ans , physique ou mentallement ,en regle mesures de sécurité et comportement  qui place le CBD en dosage à partir de 300/1200mg/jour

.On retrouve  les effets adverses tels que:diarrhée,nausées,céphalées,  sommeil

.Il n’y a pas d’évidence que le CBD a un potentiel toxique en cas d’abus ou dépendance+++

 

 

E) Bioviabilité du CBD per Os

 

Calculée à 8,6% comparé à la voie intraveineuse et 10% par voie veineuse a des effets similaires que la dose orale, rapports de Knaub et Patrician.L’absorption est meilleure chez la femme ,probléme de répartition de volume et statut hormonal

 

F) Bartner(2018) : la forme de CBD en Huile Infusée favorable

CBD en  HUILE INFUSEE est le plus favorable pharmacokinétiquement,la forme en huile encapsulée a le privilége de la modernité

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PREMIERS ESSAIS DU CANNABIDIOL SUR LE SYSTEME CARDIO-VASCULAIRE

 

 

Les auteurs ne s’y sont pas trompés,il ne fallait pas  s’incrire dans le mythologie   de la bonne fée nature oû tout est bon et même d’annonces de Cannabidoides-Bio mais le 14 Septembre 2017 /Pacher,Steffens,Hasko,Svchinder,Kunox  , specificiaient que dans les pathologies cardiaques la marijuana et cannabidoides synthetiques :il y a le bon,le mauvais et l’affreux,

Ceci n’est pas nouveau ,car les exigences doivent être grande ,que ce soit l’hédonisme  pour le plaisir,le caractere sédatif et anxiolytique,anti-oxydant et anti-inflammatoire la moindre exigence en matiéres  therapeutiques   même libéré le Cannabidiol et consorts ne sont pas même présentés de simples produits complémentaires, voire un plus en apparence anodin.

En fait ,il faut connaitre et imposer la connaissance de la  provenance des produits libérés ou non ,modes de cultures ,utililsation de pesticides ou insecticides,condition de conservation sans additif,mode de séchage,ventilations ,avec protection contre les pollutions extérieures,grandes cultures de proximité ,avec additif fertilisant ,élevage intensif ,pollutions mycologiques et bactériennes,et surtout exigences primaires de la composition du produit .

Une connaissance impérative  des composants acceptables s’impose  permettant de moduler ou atténuer l’action principale, et éviter les piéges alléchants .

Un organisme central s’impose devant  veiller à la conformité : le Cannabidiol X ou Y est bien le même ,s’il ne l’est pas ou différent toutes les preuves et explications scientifiques et pharmacologiques doivent êtres fournies.

La Santé avant les revenus et fiscalité , protection de la jeunesse,retrouver un modéle engageant oô l’hédonnisme aurait peu de place ,avec un rôle accru de l’enseignement.;

Dejà en Juin 2012 :Stanley,Hind,Saoir,O’Sullivan montrait la voie dans British journal of pharmacologie 1/09/2012

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Modéles

<<Aorte Rat  Dose CBE 10 MICROGR M,2 INCUBATION

 

***Vasodilatation equilibrée par recepteur  PPARgamma ,augmentation SOD et Baisse de l’Entrée du Calcium  O’Sullivan 2009

 

<<Artéres reconstituées humaines mésentériennes O,1-100 MicroM

 

***Vasorelaxation aigue équilibrée par CB1recepteur,Canaux TRPV,l’endothelium et oxide nirtique Marley et O’Sullivan 2012

 

a)DIABETE

 

El-Remessy 2006

 

<<<Souris Diabetique induit (STZ)  Cannabidiol 10mg Kg-1 pendant  4 semaines

Baisse imperméabilité induite par diabéte

Baisse Inflammation

Baisse Stress oxydatif

Baisse de VEGF (Facteur de croissance endotheliale)

 

<<<Cellules endotheliales d’artére coronaire humaine traitée par hyperglycémie ,Cannabidiol  0,6 microM,48 h incubation

 

Rajesh 2007

 

Baisse Adhesion  intracellulaire (ICAM) et Molecule d’adhesion cellulaire vasculaire (VCMAM-1)

 

Baisse adhésion monocytaire et migration trans-endotheliale

 

Baisse de la disruption de la barrière endothéliale

 

Baisse production superoxyde

 

Baisse inflammation

 

<<Diabete induit (STZ) souris  Cannabidiol 20mg/Kg-1 pendant 11 semaines

Rajesh 2010

 

Baisse dysfonction ventriculaire gauche

 

Baisse stress oxydatif myocardique

 

Baisse inflammation myocarde

 

Baisse stress Nitreux

 

 

b)INFARCTUS DU MYOCARDE

 

 

Durst 2007

<<Artere coronaire gauche liée chez Rat  Cannabidiol  5 microgr Kg-1 par voie intraperitonnéale pré-ischemique et pendant 7 jours

 

Baisse taille infarctus

Baisse infiltration leucocytes

Baisse circulation IL-6

<<Ligature coronaire gauche rat ,cannabidiol  50 microg/kg-1 avant pré-ischémie et 10 mn pré-reperfusion

Walsh 2010

Baisse taille infarctus

 

Baisse battements ectopiques ventriculaires pre-ischemiques

 

Baisse aggrégat plaquettaire

 

c)STRESS

 

Restel 2006 et 2009

Rat conditionné à la frayeur  Cannabidiol 10mgKg-1 intraperitonnéal 30 mn avant stress

Baisse rythme cardiaque et reponse de la pression artérielle (MAP)

Rat sans stress 10 à 20mgKg-1intraperitonnéal 30 mn avant test.

Baisse du rythme cardiaque et reponse à la pression artérielle (MAP) au stress

Inhibé par antagoniste 5HT1A

 

d)ACCIDENT  VASCULAIRE

Numériser 5Numériser 6Appuyer pour Voir

Brada 2003

Occlusion bilatéral carotide   Cannabidiol 5 mg en intraperitonneal aprés acte chirurgical

Inhibe L’electroencephalograme

Inhibe hyperlocomotion

Augmente la survie des neurones hippocampiques  CA1

Mishima 2009

<<Occlusion de l’artére médiane cérébrale ( MCAO) cannabidiol 3 mg kg-1avant et  3 h aprés l’occlusion

Baisse Taille infarctus

Hausse le flux sanguin cérébral (CBF)

Indépendant de recepteur vaniloide potentiel transcient recepteur (TRPV1)

Inhibé par antagoniste 5 HT1A

Hausse flux sanguin cerebral (CBF)

<<Souris MCAO (occlusion) Cannabidiol 3 mgkg-1 peritonéal avant et aprés occlusion(MCAO)

Hayakawa 2007

Augmente flux sanguin cérébral

Augmente le pouvoir oxydant

<< Répeté le traitement 3 mgkg-1 pour 14 jours

Hayakawa 2007

Indépendant de CB1

Inhibé par antagoniste 5 HT1A

<< MCAO Souris (Occlusion artérielle cérébrale) Cannabidiol 3 mg kg-1 intraperitonnéal avant et aprés occlusion ,1,2,4 h aprés occlusion (MCAO)

Hayakawa 2007

Inhibe activité neutrophile

Baisse Taille Infarctus

Hausse CBF (flux sanguin cerebral)

Ameloire coordination motrice avant ou aprés ischémie

Indépendant de CB1 ou  CB2

 

d)ENCEPHALITE

 

Ruz-Valdepenas 2011

Souris traitée par LPS Cannabidiol 3mg kg -1en intra-veineuse dans le même temps que liposaccharide

Baisse effet vasodilatateur par  LPS sur le flux sanguin cérébral (CBF)

LPS Baisse permeabilité de la barriére sanguine (BBS)

LPS baisse l’expression induite de TNF alpha et COX-2

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CANNABIDOIDES  ET INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES

 

 

Ce chapitre doit guider  les futures indications  car les Cannabidoides sont considérés comme des PRECIPITANTS affectant le Metabolisme des Autres Medicaments.

Reference www.karger.com et Delta-9 -Tetrahydrocannabidiol et CANNABIDIOL  Interactions   Médicamenteuses  /Kocis et Varna /iCDP  /Med Cannabis Cannabidoids 2020;3:61-73 ,Publié le 27  Avril 2020

La plupart des médicaments (Xenobiotiques) sont métabolisés par une phase 1 hepatique  cytochrome  CP450 ,enzyme oxydatif ,réaction de fonctionnalisation  et puis phase 2 de réaction de conjugaison catalysée par l’enzyme hépatique  UDP-glucoronosyl transferase (UGT).Combinés ces enzymes Cytochrome 450 et UGT metabolisent à plus de 90% les médicaments qui sont indépendants du metabolisme hépatique.Le metabolisme des cannabidoides est primairement  pris en charge par  Trois cytochromes :CYP3A4;CYP2C9; CYP2C19 et les enzymes UGT ,UGT 1A9 et UGT27

Pour les cannabidoides  les 3 enzymes majeurs utilisés sont CYP3A4,CYP2C9,CYP2C19 entre 20 à 70 %du total des cytochromes hépatiques

Selon Watanabe 2007 et Yamaori 2012,le Cannabidiol  est metabolisé principalement par CYP3A4 et CYP2C9 et pour Stout -Cimino 2014 CYP2C19

Les Cannabidoides  comme Precipitants affectent  le metabolisme des autres médicaments ,THC et CANNABIDIOL interagissent avec 139 medicaments prescrits,en OTC ou illicites.

Surtout les Precipitants cannabidoides peuvent inhiber,Induire ou compléter comme SUBSTRAT par un enzyme specifique /Recepteur d’un medicament présent (ou cible)

 

Le Cannabidiol Interagit avec 57 médicaments ++++++116

 

Ce qui est important,celà a été déjà signalé,les composants des cannabidoides ne sont pas tous semblables en quantité , en structure.,qualité des composants (type de terpenes par exemple)

Aux USA entre  1995 et 2014 le pourcentage en THC est passe de 4 à 12 % rendant encore plus difficile une régulation,pourtant nécessaire des Cannabidoides en cas de libéralisation mais surtout imposant une norme intangible des composants,sachant que le Cannabidiol. par ses effets ,s’adresserait plus volontiers aux personnes agées permettant de réduire neuroleptiques,anti-inflammatoires,antalgiques,ce qui élargit le rôle de compétence de l”Etat et sphére medicale(Tolérance,Interactions,effets secondaires et surconsommation.)

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La publication du 17 Septembre 2021  du Pensylvania State University,College de Medecine,departement de Pharmacologie,doit être impérativement diffusé,car le Cannabidiol s’y montre  sous un angle therapeutique et non de naturel anodin.

Problémes déjà débatu par Brown et Winterstein/ J.Cl.Med Juillet 2019

 

 

le CANNABIDIOL Affectant le Metabolisme d’autres Medicaments.

MONTAGE 1

 

 

 

D’aprés Pensylvania State University,College de Medecine,Departement de Pharmacologie (Hersehey ,PA)/Sources  DrugBank.ca,/FDA ;Gov/Prescribing Info/On line .lexi.com.

 

En ligne 17 Septembre 2021

 

Acenomacoumarol (AVK) Plus et Moins

Alosetron  Plus et Moins

Aminophyline Plus et  Moins

Amiodarone (Cordarone) Plus

Amitriptyline Surtout Plus et moins Peu

Bupropion  Plus et Moins

Cafeine Plus et Moins

Carbamazepine Plus et Moins

Celexcobid ((arrêt en France)  Plus

Clobazepam Plus

Clonidine Plus et  Moins

Clomipramine  Plus

Clozapine Plus

Cyclobenzapine Plus -et Moins

Dabigatran ete xilate Plus

Desipramine Plus et Moins

Diazepam Plus

Dicoumarol (AVK) plus

Diflunisal  Plus

Dosulepine Plus et Moins

Doxepine Plus

Duloxetine Plus et Moins

Efarivenz Plus et Mons

Eskatamine Plus et Moins

Fenofibrate Plus

Fluidione (AVK) Plus

Fosphenitoine.  Plus

Gemfibrozil  Plus

Glimepiride  Plus

Imipramine Plus et Moins / Plus

Lamotrigine. Plus

Lansoprazole Plus

Lofepramine  Plus et Moins

Lorazepam  Plus

Melatonine Plus ou Moins

Melitracene  Plus ou Moins

Meperidine Plus ou Moins

Mephetoine Plus ou Moins

Monteluskast Plus`

Morphine Plus

Acide Mycophenolique Plus

Nortryptiline   Plus ou Moins

Omeprazole  Plus

Paclitaxel  Plus

Phenobarbital  Plus

Phenprocoumon (AVK)  Plus

Phenytoine  Plus

Pimozide   Plus et Moins

Pioglitazone  Plus

Pirfenidone  Plus

Propofol  Plus

Quinidine   Plus

Rabeprazole Plus

Ramelteon Plus et Moins

Ramosetran Plus et Moins

Repaglidine  Plus

Rosiglitazone  Plus

Siponimod. Plus

Tasitme iteon  Plus et Moins

Theophilline  plus et Moins

Thiopental  Plus

Tizanidine Plus et moins

Tolbutamide  Plus

Trimipramine Plus et Moins

Valproate pas de reéaction

Acide Valproique Plus

Voriconazole  Plus

Warfarine  Plus et  Moins/Surtout Plus

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 PROTEINES LIEES AUX CANNABIDOIDES  : Plus ou égal à 85%

Amphothericine B  79%

Cannabidiol  >à 94%

Cyclosporine 90%

Dronabilone :Haute

Nabixinolone >90%

Phenitoine  90%

Quinine 86%

Tracomilus > 94%

Acide Valproique 85%

Warfarine (AC) 99%

RESUME DES ACTIONS ATTENDUES DU CANNABIDIOL LE 3 SEPTEMBRE 2021

 

Principales Modalités intervenant dans les fonctions pharmacologiques et Mécanismes d’Action du CBD

Le CBD a une bonne efficience partielle agoniste de GPR18 -et Antagoniste les effets du THC

Resumé des modes d’action du CBD,d’aprés “EFFET du CANABIDIOL sur Systeme Cardio-Vasculaire”Kicman/Toczek /Int J Mol Sci Septembre 2020

Ces modes d’actions ont été devellopé sucessivement dans les chapitres anterieurs dont il faut souligner complexité et  difficulté de conclusions parfois contreversées sur le plan technique,s’adressant à des experimentations de  laboratoire avec organes ou cellules isolées voire expérimentations animales.Il faut considérer que malgré le peu d’essais humains avec randomisation,ces expériences sont le prélude des fonctions potentielles recherchées pour le CBD,celà demeure important quand on sait que depuis le Décret du 9 octobre 2020,elles feront parties du pool de décisions décidant de la  liberalisation ou ventes medicalisées des composants cannabidoides dont le CANNABIDIOL.IMG_5421

 

 

MODES D’ACTION DES CANNABIDOIDES  et DU CBD

 

La Pharmacokinésie et actions biologiques sont complexes  et parfois inhabouties rendant difficiles un positionnement tranché sur liberalisation ,contrôles,medicalisation du Cannabis etCannabidiol

Les Cannabidoides exercent leurs effets via interactions avec  les recepteurs CB1 et CB2.Ces deux recepteurs metatrotopiques associés avec Protéines G1/0  et leurs stimulations,résultent de l’Inhibition de l’ADENYL Cyclase et Stimulation mitogenique des Protéines Kinases Acetate (MAPK) ou seulement pour CB1,modulation des canaux Ca++ et K+

Les recepteurs CB1 peuvent être  médier par  Protéines G4 et G8 et indépendant des Proteines  G

Les recepteurs CB1 sont localisés surtout dans le Systeme Nerveux Central et les recepteurs CB2 sont abondants dans le systéme immunitaire

Mais Les Cannabidoides jouent un rôle important dans la Modulation des Neurotransmetteurs et Réponse immunitaire

L’expression des deux recepteurs peuvent changer  selon les conditions pathologiques

 

 

CANNABIDIOL

 

 

Il a une affinité basse avec les recepteurs cannabidoides.

Il n’induit pas de stimulationcentrale CB21 tels:Hypoalgésie,Hypothermie,Catalepsie et surtout Decroit l’activité motrice caractérisant le THC

Cependant,le CBD est capable d’entrainer les actions des recepteurs CB1/CB2agonistes (CP55940 et R-(+)win 55212,concentre les nano-modulateur,cependant résultat bas quand il resulte d’une affinité avec les recepteurs

Il a été demontré par le CBD est un agoniste investi des recepteurs  CB2

et modulation négative cellostique des recepteurs CB1

En fait malgré ces résultats les propriétés agonistes des recepteurs C1 ,CB2 par le CBD,il s’avere que ses effets sont inhibés par Antagoniste/Agoniste  de GS6 kinase de ces recepteurs oû ne sont pas présents dans les CB1 d’une souris comateuse.

Le plus interessant est l’effet indirect des actions cannabimétiques de CBD  accroissant la concentration des analogues cannabidoideAnamdamide (AEA )et 2 ArachidonoylGlycerol(2AG).ce mecanisme peut avoir pour effet de decroitre la rupture et capture  endocanabidoides

Le CBD inhibe l’enzyme majeur reponse de la rupture de AGA et moins pour 2AG,hydolyse Acide Phosphate (FAAH)chez souris mais pas chez l’homme

Cependant le CBD inhibe la capture de AEA par action du transporteur membranaire endocannabidoides (EMAT)et en compétition avec AEA lié avec protéines (FABP-3,5,7) qui conditionne un systeme de transport endocannabidoide intracellulaire

Il existe un modulateur allosterique négatif su recepteur serotonine 5HT3,Alpha 1 recepteur adrenergique (Alpha1-ARS),Dopamine Dérecepteur

Il a été montré que le CBD est un Inverse Agoniste pour les recepteurs orphelins GPR3,6,12

Exposé à de nombreux recepteurs le CBD peut accroitre indirectement des activités:

Induction d’assimilation Adenosine,Thymidine,Glutamate,Serotonine,Acide Gamma Amino-Butyrique,Dopamine,Noradrenaline

Le CBD peut modéliser la serotonine en agissant sur le tryptophane,affecte le métabolisme de l’Acide Arachidonique par stimulation ou inhibition de Phosphalipase A2,lipoxygene (5-15Lox),Coc 1 et 2

CBD peut décroitre ou accentuer  production de Prostaglandine E PGE

Le CBD peut affecter la formation ou modulation de l’acide Arachidonique et endocannabidoides.

 

SCHEMA d’ACTIVITE Du CBD

 

 

1)CBD a Action Directe,Positive,Agoniste:

 

 

Modes d’Action Par:

TRPA1

TRPV 2 3 4

PAPR

5HTA1-5HT2A

Alpha 1,Apha1Beta,Apla5Glyr

Mu

8 OR (Recepteur Opoide)

Gaba A

 

2)CBD à Action  Negative Antagoniste:

 

 

Modes d’Actions par

CB1 et CB2/GPR55,GPR3,GPR6,GPR 12,GPR18,Abn-CBD recepteur

TRMB8

5HT13

Alpha 1 AR

D2

 

 

3)CBD à Interaction  Indirecte

 

Modalités des médiateurs endogénes métaboliques

Metabolisme Endocannabidoide

<<<<(-)AEA Par EPTet FABP-3,5,7 bloquage

(-)FAAA

Augmentation de ATA,2AAG

<<<<(-)Adenoside,Glutamate,Acide Gammabutyrique,Serotonine,Dopamine,Noradrenaline

(-)Tryptophane degradant

<<<<Metabolisme Arachidonique

(-)/(+)PLA2

(-)5Lox,12 Lox

(-)/(+)Cox1,Cox2

(Baisse/hausse PGE

<<<<Action  Positive

CB1,CB2,A1,EP4,IP

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La difficulté d’exploitations biologiques et la pharmacodynamie du CBD imposent modération et rééquilibration des connaissances,et le peu de cohorte et essais vont de pair et  incitent à la prudence. Engageant à de multiples  essais comparatifs avec un composant fiable,connu,et parfaitement cloisonné chimiquement.

 

L’ESSENTIEL ACTUALISE SUR LE CBD

 

 

1)PRESSION ARTERIELLE

 

 

Peu ou Influence minimale sur Pression Arterielle  et Rythme Cardiaque  sur Animal au repos  ou Homme

Reduction de l’Hypertension accrue par le Stress chez l’Animal ou l’Homme dans quelques cas

Pas d’Hypertension et ou pas de Stress Oxydatif sur l’Animal hypertendu

 

2 )VAISSEAUX

 

Vasodilatation sur Artéres isolées chez l’Homme et l’Animal

Augmentation de la Vasorelaxation chez modéle animal Diabétique

Augmentation ou Baisse de la  Vasorelaxation chez modéle Animal ou Homme Hypertendu

Baisse de la Perméabilité des vaisseaux chez l’Animal Diabétique

Baisse de la Vasodilatation Artérielle et Vaisseaux dans Septis  d’une Encéphalite chez l’animal

 

3) CARDIAQUE

 

Hausse ou Baisse du Rythme Cardiaque,Baisse de la Contractilité du Coeur de l’Animal ,Ventricule ou Cardiomyocyte

Baisse du Stress Oxydatif Cardiaque chez l’Animal Hypertendu.

Benefice Potentiel sur Infarctus ,Myocardite Immunitaire et Cardiomyopathie  Induit par Diabéte ou  Doxorubicine chez l’Animal

Baisse du Stress Oxydatif et Stress Nitreux

Baisse de l’Inflammation et Apoptose

Baisse du Changement Histologique

Baisse des Dysfonctions Cardiaques

 

4)CERVEAU

 

Effet Potentiel sur Accident Vasculaire,Hypoxie/Ischemie Néonatale et Etat septique Assoçié a l’Encephalite chez l’Animal

Baisse du Dommage Neuronal

Baisse du Stress Oxydatif

Baisse NeuroInflammation

Baisse Apotose

Baisse Excito-Toxicité

Hausse  Fonctions Neuro-Comportementales

 

5) FOIE/REIN/RETINE

 

Potentiel Benefique sur Ischémie/Reperfusion sur lésion Hépatique  et Renale chez l’Animal

Baisse le Stress Oxydatif et Nitreux

Baisse de l’Inflammation et Baisse de l’Apotose

Baisse de Changement Histologique

Potentiel Benefique sur Retine ,RETINOPATHIE DIABETIQUE,chez Rat Diabétique

Baise du Stress Oxydatif et Nitreux

Baisse de l’Inflammation et Baisse de la Mort Neuronale.

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23 Septembre 2021

CANNABIDIOL et DOULEUR

Le Seul CBD ,EPIDIOLEX,Admis par la FDA est Pure à 86 % ;Editer Par FDA Letter VV.Med O46 67

Le Probleme recurrent est la recherche des patients pout traiter la Douleur sans phénoménes Addictifs.bien que les recherches experimentales soient nombreuses ,on se heurte aux essais humains de courte durée ,caractérisés par leur faible nombre,la définition de l’agent causal, homogenéité des cas recencés,que se soient dans les Neuropathies périphériques acquises ou provoquées par la therapeutique,Sclerose En Plaque,Parkinson,Maladies de Huntington,Amytrophie Laterale Sclerotique,Maladie de Charcot,Maladie de Charcot-Marie Tooth,Depuis quand s’expriment t-elles,et dans quels cadres sociaux  et culturels

Dans le Havard Health  2018 des doutes sont exprimés devant de telles dificultés et pose la question” La science ne combattrait pas que contre le marketing ” Byaji 23 septembre 2020,,

Dans naturellemnt ,la perspective cannabidoide.

Situation que l’on peut estimer pousser par des demandes insatisfaites et  des situations  pénibles ,d’autant que la douleur neuropathique demande une action analgésique  demandant souvent des Canabis-Cannabidoides à dosage souvent discordant et dont on a exprimé  l’usage et les limites ” des essais dits randomisées” que l’on peut définir comme non generalisables  ,avec    effets moyens à modérés ,nécessitant des reponse claires; avec bénéfices et sans risque,d’autant que les affections traitées concernent souvent des patients agés et fragilisés par des affections multiples (Obesité,Hypertension,Séquelles AVC,Diabete,Angor ) et polymédicamentés.

Pour tenter d’approcher la Douleur par le Cannabidiol ,nous allons nous référer à deux publications

A)Therapeutique de la Douleur  des Affections par  les Cannabidoides

Par Clinical Research  de Kogan et Mechoulam qui posent dés 2007/Dialogue Clinic .Neurosciences  2007/9/413-430 les limites et selection  de produits efficaces en séparant actions cliniques desirées et psychoactivité,donc un monitoring vigilant conforme à une réalite clinique sans effet pervers.

B)Cannabidoides et Douleur;Nouveautés venant de vieilles molecules

Vuckovic,Srebo,Vukovic,Vuctic,Prostran/Frontiers in Pharmacology 13 Novembre 2018

A ) Bien que datant de plus de 14 ans ,l’Article de Kogan et Mechoulan (09/2007),Pose en terme clair

la contradiction des abus addictifs qui entravent des positions claires sur la valeur therapeutique des cannabidoides dans la douleur et inflammation

Des maladies déjà évoquées et  posent  le potentiel  reduit mais traitement incontestables de ces composants  cannabidoides Agonistes/Antagonistes,se révélant d’un  toxicité basse et avec réactions secondaires  de faible intensité  n’entravant pas les recherches cliniques et nécessitant une meilleur sélectivité des recepteurs cannabidoides agonistes/antagonistes  dont on ne peut pas séparer l’action clinique désirée et psychoactivité ,guidant avec soin les effets secondaires  de façon claire et sans ambiguité

Bien sur ,depuis 1960,ont été évoqué l’induction d’amotival syndrôme, de l’adolescence ,et  risques de psychose de type  schizophrénique-like et confirmation plus tardive du baisse du QI et Troubles cognitifs définitifs posant le probléme supplementaitre des fragilités genetiques sensible au cannabis et dérivés en usage immodéré et spécifique action agoniste sur les recepteurs cannabidoides CB1 spécifiquement stimulé par l’Alcool.confirmation par experimentation  reduisant  la preference en haute teneur d’alcool  du jeune rat par le recepteur cannabidoide 1 (CB1)antagonistes SR14176A (Rimonabant) au niveau observé dans leur CB1 hors combat

Wang,Liu,Harvey-White,Zimmer,Kunos  /Signalement de endocannabidoides via recepteur cannabidoides 1 stimulant la préference d’alcool et declin de l’age de la souris 2002

Colombo,Serra ,Vacca ,Carai,Gessa Les systemes  endocanabidoides et Addiction d’Alcool  2005

La liberation de Dopamine induite par l’ethanol dans le cerveau est reduite par SR1417116A,expliquant pour une part des effets antiaddictifs de la drogue.De même ont retrouve  une haute prévalence de dependance à l’alcool et cannabis  chez les patients dependant à la cocaine/Miller,Gold,Klahr 1990

Les recepteurs CB1 et Opiacés sont coexprimés dans le noyau acubens et striatum dorsal ,et ces  systemes sont  interactifs/Yao,McFarland,Fan,Jiang,Ueda ,Diamond 2006

LA DOULEUR

Les Cannabidoides  modulent la douleur par inhibition de la transmission neuronale.

Le caractére antinociceptif des cannabidoides a été demontré  dans la Neuralgie Trigeminale

Liang,Huang,Hsyu /2004

THC,CBD et CBD -Diméthyl heptyl (DMH) boquent la relance de la sérotonine des plaquettes induit par le plasma contenu par patients durant une attaque migraineuse /Volfe,Dvilansky,Nathan  1985.

Cependant d’autres etudes montrent moins de bons résultats en particulier sur douleur spamodique,allodynie,qualité de vie ,impacts de la douleur telles anxiété ou dépression ,en particulier THC et Douleur refractaire ou douleurs post opératoires/Berlach,Shir,Ware 2006

Les réponses sont plus grandes en cas de cause centrale.Les neuropathies à douleurs basses  sont variables repondeurs avec THC ,plus repondeur plus haut   si douleur medianne  :

Noyes,Brunk,Baram Canter 1975 ,

Ware,,Doyle,Lynch ,Clark Cannabis et douleur chronique non cancréeux 2003 ,

Nabilone cannabidoides synthetiques agit sur spasticité d’un syndrome neuronal   moteur chronique type UMMNS

Swendien,Jensn,Bach Neuropathie et Sclerose en plaque et cannabis 2005

,Un autre  cannabidoide Acide Ajulemique (AJA) reduit les douleurs neurologiques chroniques  ,mais AJA Provoque   secheresse bouche ,asthenie,vertiges,transpiration

Vann ,Cook,Martin ,Welley Propriétes Cannabidoides de l’acide Ajulemique 2007

Composants THC avec CBD (Sativex)en spray , plus actif que THC seul

Russo;Guy, 2006

Particulèrement efficace et mieux tolére dans Sclerose en Plaque avec spasticité et douleur neurologique :Rog,Nurmimikko,Fried,Young 2005

SCLEROSE en PLAQUE,

NEUROPROTECTION,INFLAMMATION

 

Sclerose en ¨Plaque :participations  de l’ Inflammation,Reponse Autoimmune,Demyelenisation, Destructions  Axonales

Les dérivés des composants cannabidoides activfs sur la douleur

Sweiden,Jensen,Bach  2004 BMJ.Sclerose en plaque et Dronabinol reduit la douleur centrale

Sweiden,Jensen,Bach Effet de Donabinol et Douleur Centrale de Sclerose en plaque/Ugeskr Laeger 2005

Iskedjian,Bereza,Gordon ,Piwko,Einarson Cannabis et Neuropathie et Sclerose en plaque 2007

Nocutt,Price,MillerCannabis et Douleur chronique  2004

Rog,Nurmikko,Friede,Youg Cannabis et Douleur Centrale dans Sclerose en plaque  2005

Barnes 2006: Sativex efficacité et tolerance dans Sclerose en plaque et Douleur Neuropathique

En experimentation sur Encephalite autoimmune sur model rat Sclerose en plaque ‘(EAE) avec THC:reduction score EAE:

Reduction reponse inflammation cerebrale et moelle epiniaire avec dexanabinol (HU-211),cannabidoide synthetique non -psychoactif

Achiron,Miron,Lavie,Mragalit,Biegon HU211 et Encephalite/2000

WIN-55,212-2 cannabidoioides synthetiques ameloire les signes cliques de EAE et diminue infiltration de la moelle epiniaire,partiellement à travers CB2

WIN2 ameloire Encephalite Autoimmune et induit cellules T encephalogeniques apoptotiques partielle avec elevation des recepteurs CB2

Sanchez,Gonzalez-Perez,Galve-Roperth,Garcia -Merino /2006

La présence  d’endocannabidiols dans le systeme de la Sclerose en Plaque,et le statut des recepteurs  CB1 et CB2 et enzyme hydrolase acide gras amide (FAAH) dans le tissu cerebral obtenus des “patients sclerose en plaque” montre une expression selective gliale de cannabidoides CB2-1 et recepteurs CB2 et enzyme FAAH ,l’expresion trouvée est influencé par induction de la Sclerose en plaque

Celà explique que les canabidoides agonistes augmentent les symptomes moteurs (spasticité,tremor,ataxie)typique de le Sclerose en plaques humaine

THC et Contrôle  de la Spasticité de le sclerose en plaque modele equilibré par cB1 et nonCB2 recepteurs canabidoides /Pryce,Baker,2007

Ingerleider ,Andyrsiak,Fairbank,Ellidson,Myuer/Detal et spasticite dans les Sclerose en plaque  1987

Mratyb,Ills,Thom,Babilone/ 1995 Sclerose en plaque avec Delta THC 9

Mienk,Shonle,Conrad 1989 Canabidoides et Spasticité

Petro ,Ellenberger, 1981Spasticité et Delta 9 THC

Killestein,Hoogervost,Reif 2002 Tolerabilité et sauvegarde,efficacite de oral cannabidoides et Sclerose en plaques

Koch,Mosbert,Heersema ,deKeyser 2007 Tremor dans Sclerose  en Plaque

Benefice spasticite,ameloiration mobilité,et ameloiration douleur/Lancet 2003 Zajizek,Sanders ,Fox /Avec Cannabidoides++

THC ameloire Ataxie et tremor Clifford 1983

Meilleur resultat pour REDUCTION DOULEUR SEP avec combinaison THC Plus CBD

Dosage THC 2,5mg et CBD 0,9MG (Sativex )referentiel Effet sur frequence spasme et accroit mobilité(Spray Oro-Mucosal)

Wade,Makeka,Robson,House,Batman 2004

Suppression du Nygtstagmus  apres fumer résine et non placebo ,Nabilone pas d’effet  /Shon,Hart,Horgon 1999

Neuroprotections potentiels des cannabidoides ‘experimentation animale en 2 semaines de 6Hydroxydopamine,diminution significative dopamine et reduction activité hydrolase Tyrosine  dans les lésions du striatum  qui sont accompagnées par la reduction du niveau de l’acide tyrosine hydrolase -messager acide ribonucléique  (mRNA)

Lastres,Becker,Molina-Holnaldo and co 2005

Expérientalement Les cannabidoides sont neuroprotecteurs invitro mais aussi in vivo .HU-211 synthetique cannabidoide analogue de THC accroit la survie des cellules cerebelleuses  de la souris exposé  à 6 -Hydroxydopamine/Mass,Murray ,Shioshan:

<<HU2211 traitement du léson  grave cranienne+++

Le Rimonabrant excerce une neuroprorection  et reduit l’infarctus cérébral de 40% et ses cannabidoides bloquent les recepteurs .Cliniquement les patients traités par dexanabinol ont une meilleur pression intracranienne et meilleure perfusion cerebrale /Knoller,Levi,Sishan  2002

HU211 et severe lésion cérébrale+++

MALADIE DE HUNTINGTON

Maladie de  mouvement de Chorée,perturbation motrice progressive,troubles cognitifs ,demence

Perte totale des recepteurs CB2 et dépletion de Recepteurs D1  dans nucleus caudale,putamen,globus pallidus et accroissement de GABA recepteur lié dans le globus pallidus internus

Perte de recepteurs cabanoides dans  la Substance Nigra

 

Degeneration de Meduim-Spiny Straitum efférent acide Gamma aminobutiryque

Possibilité therapeutique du rôle des cannabidoides agonistes dans cette maladie,qui reste encore une maladie orpheeline ,testée avec transport  inhibiteur de l’Amandamine (AM404)

On evoque un hybride  composant Arvanil ,endocannabidoides et vanilloide agent ,hyperkinetique  chez le rat modele de Huntington ,genéré par application bilatérale intrastriale   d’acide 3-nitropropionique(3-NP)

Difficulté majeure experimentale oû on suggére un rôle majeur des recepteurs VR1 dans l’hyperkinésie effets AM 404

On ne peut dire que la stimulation des recepteurs CB1 peut guider la neuroproptection contre la toxicité excitotoxique striale .Les Essais avec le CBD ne sont ni symptomatique effectif et ni toxique chez les patients sans neuroleptiques.maladie trés compliquée à suivre et conclure positivement

 

MALADIE DE PARKINSON

Neurodegenration progressive avec Degeneration de DOPAMINE NEURONAUX dans la Substance NIGRA ,conduisant à une DAergique denervation du Striatum

Données :Irreversible ,Bradykinésie,Tremor,Rigidité

Experimentalemnt chez l’animal les Cannabidoides permettent potentiellement une neuroprotection contre le 6-Hydroxydopamine toxique in vitro et Vivo

En principe traitement hautement medical avec LEVODOPA pour lutter contre les dyskinésies.La neurologie a ouvert de nouvelles voies therapeutiques que nous conseillons de suivre

Sur le plant Cannabidoides ont suggérent que les RECEPTEURS CB1 antagonistes ont mis en evidence des traitement traitant les symtomes parkinsoniens et la reduction de la dyskyinésie induite par le levodopa

Dans le rat modele traité par la Reserpine le recepteur agoniste dopamine D2 QUINPIROLE cause une signifiante amelioration de l’Akinésie.Les effets sont significatifs réduisant la co-injection avec le CANNABIDIOL Recepteur Agoniste WIN 55.212.2

L’Administration simultanée de CB 1 Antagoniste Rimonabant avec la QUINPIROLE dt WIN 55.212.2 bloque les effets de WIN 555212-2 sur QUINPIROLE induisant l”HYPOKINESIE

L’injection de 0,1 mg/l$kg de Rimonaban  atténue partiellemennt l’hypokinésie

Une Nigristrial lésion par MPTP est associé avec l’accroissement les Recepteurs CB1 dans le ganglion basal  ,cette accroissement peut diminuer la therapie chronique  par Levodopa  ,qui suggére que les CB1 recepteurs peuvent bloquer comme adjuvant les symptomes moteurs parkinsonnien

Il a été demontré que le  liquide cerebrospinal du parkinsonien non traité, presente des hauts niveaux  d’endocannabidoides .

L’Administration d’inhibiteurs d’endocannabidoides agonistes Nabilone reduit la dyskinésie induite par la levodopa.

La THC augmente le controle moyen dystonique  .par contre la dyskinésie n’est  pas toujours réduite par la Nabilone et  le Rimonabant n’agit pas sur la disabilité motrice

 

 

 

 

 

CANCER

 

Le caractére anti-prolifératif des cannabidiols a été noté en 1970,et  confirmé sur les actions sur cellules souches:

Hall,Christie,Currow Lancet 2005/Kogan 2005

les Cannabidoides suppriment l’angiogénése et invasion tumorale

Bifulco,Laezza,Gazzero,Pentimalli 2007 Endocannabidiols suppriment angiogenése et invasion tumorale

Aguado ,Carracedo,Julien/Inhibition gliomagénése 2007

Caffarel,Sarrio,and co   2006 /9 Delta THC inhibe le cycle de progression des cellules de cancer mammaire

Carracedo,Gironella,Lorente  2006 Cannabidoides induit apoptose des tumeurs pancréatiques

Mc Kallip,Jia,Schlomer and co 2006 Cannabidiol induit apoptose des cellules leucémiques

Cannabidiol induit apoptose des cellules de cancer prostatique LNCaP procedant à l’activation de ERK1/2 et conduisant à l ‘arrét du cycle   cellulaire G1

Safaza,Afaq,Adhami  and co 2006

 

 

CANNABIDOIDES et DOULEUR  :

NOUVEAUTES

Vuckovic,Srebro,Vujovic ,Vucetic ,Prostan /13 Novembre 2018

 

Aprés avoir assumé et repété les propriétés  antalgiques des fonctions de plantes cannabis,cannabidoides par des recepteurs specifiques  du corps ,il a été trouvé,en fait que CB1 predomine dans le SYSTEME NERVEUX Central et CB2 prédomine dans les cellules à FONCTIONS IMMUNITAIRES   (Rahn et Hohman 2009).

Cependant la complexité du schema analgésique a montré qu’en fait les cannabidoides derivés de plantes et endogenes agissent de façon simultanée sur de multiples cibles douloureuses(Ross 2003/Horvath2008,Pertwe 2010,/O’Sullivan 2016,Morales 2017)en Périphérie et Systeme Nerveux Central

Avant d’Agir sur les recepteurs cannabidoides CB1 /CB2,ils peuvent reduire la douleur à travers l’interaction avec les cannabidoides  non-CB1/CB2 G protéine couplée recepteur (GPCR) 55 (GPR55) /Staton 2008/ ou GPCR18(GPR18) aussi connu comme le recepteur N-Arachidonoyl glycine (NAGly)/ Huang 2001/,et autre connu GPCRs comme l’opoide ou Serotonine (5HTP) recepteurs /Russo 2005.Scavone 2013;Deplus des etudes  ont reporté l’abilité de certains cannabidoides de moduler  les recepteurs nucleaires (Perorixone proliferateur activé  /PPARs)/O’Sullivan 2016/ Recepteur pentamétriques des Portes- Lignand ions channels /Barann 2002 ,Hejazi 2006/Ahrens 2009/Sigel 2011/Xiong 2011,2012,Shi 2012,Oz 2014/Bakas 2017 ou Potentiel canaux  recepteur  Transitoire (TRP):TRPV,TRPA,Subfamiliie TRPM /Pertew 2010,/Lowin et Straub 2015 /Morales 2017

TRPV1 et CB1 ou CB2 sont colocalisés à la périphérie et ou dans les neurones centraux (Sensoriel,Gangloin de la racine dorsale,Moelle epiniaire,neurones cérébraux ) qui resultent dans leur concordance intracellulaire dans les situations oû ses recepteurs sont stimulés  simultanement

Cristino 2006/Anand 2009

Enfin,nouvellellement demontré ,une variété d’interactions cannabidoides,opiodes et TRPV1 recepteurs dans la modulation de la douleur  (Zador et Wolleman 2015),d’oû une oportunité de multiple cibles lignands et drogues multiples  efficaces et peu d’effets secondaires dans le traitement de la douleur (Reddy et Zhang 2013)

Rappel Cannabidoides anti-douleurs avec action anti-inflammatoire:

Jess  Lo,2005/Klein 2005

Non Canabidoides ,Terpenes et Flavonoides  analgésiques comme  cannabis Anti-inflammatoires:

André 2016 et ElSolly 2017

CANNABIDOIDES

DANS

MODELE ANIMAL de LA DOULEUR

 

Selon l’animal et composants synthetiques ou dérivé de plantes cannabidoides Lignands recepteurs agonistes  les résultats du comportement sont obtenus en cas de douleur importante (Dhopeshworker et Mackie 2014).cependant l’expérience appliquée aux humains volontaires ou malades  peut etre effective plutôt dans les cas chroniques que lors des conditions aigues (Kraft 2008).Ces cas incluent l’absence apparente d’activité clinique des cas cliniques avec agoniste CB2

Roche et Finn2010/Ostenfeld 2011/Atwood 2012/Pereira 2012/Dhopeshwarkar et Mackie 2014

De plus les Inhibiteurs FAAH ,avec promesse therapeutique animale,,ne fait pas de demonstration d’efficacité en cas de douleur chronique  chez l’homme.

Huggins 2012/Woodhams 2017

Cette différence peut s’expliquer par la sélectivité basse de lignands utilisés Dhopeshwarkar et Mackie 2014.de plus interviennnent le type de douleurs,la randomisation,la cible de la population et d’autres facteurs (Gewander 2014)

L’effet de THC et d’autres cannabidoides  agissant sur recepteurs CB1 dans l’activité motrice chez l’animal peut être interpréter comme une erreur d’appréciation comme le comportement devant des  douleur-supprimées (Meng1998).chez l’homme emotion et facteurs comportementaux ,influencent la perception de la douleur avec des résultats hautement variables.

La perception avec conportement à la reponse au stimuli,sont considérés comme plus consistants.

Les volontaires avec expérimentation douloureuse sont plus uniformes avec douleur pathologique,la voie de la douleur chez des volontaires différent de ceux là ,chez les patients (Olesen 2012)

Par activation des CB1 recepteur la capacité anti-nociceptive des cannabidiols chez l’animal peut être accompagnés par des effets secondaires du Systeme Nerveux Central :hypoactivité,Hypothermie ,catalepsie

Dans le traitement des conditions de douleurs chroniques ,la stimulation du systeme endocannabidiol présente une approche prometteuse,qui previent les effets secondaires du systeme nerveux central (Lomazzo 2015)

Orientations

Il est ainsi proposé comment préserver l’activité analgesique et éviter psychoactivité  des cannabidoides testés chez l’animal :incluant l’inhibition de la prise d’endocannabidoides et le metabolisme identifié dans les tissus accroissant le niveau d’endocannabidoides  désirables ,l’administration de nouveaux composants à cibles selectives periphrerique CB1 et CB2 recepteurs ,avec modulation positive allostérique du signal CB1 recepteur  et modulation de non–CB1/non -CB2 recepteurs  :TRPV1/GPR55,et PPARs)

Malek et Starowicz 2016/Starowicz et Finn 2017

L’activité -double des endocannabidoides ,fournit  FAAH inhibition/accroissant AEA  et decroissant le niveaux de l’acide arachidonique,TRPV1 antagoniste /previent l’activation de la voie pro-nociceptive par AEA ou Inhibition COX-2,qui accroit AEA et decroit le niveaux des prostaglandines,reçoit lea promesse de resultats dans les douleurs chroniques de l’animal :

Malone 2007/Grim 2014/Morera 2016,Malek et Starowicz 2016/Aiello 2016/Starowicz et Finn 2017

Cependant selon ces auteurs,il importe de verifier l’efficacite stratégique de ces concepts et multiples cibles dans les douleurs chroniques animales et inflammatoires pouvant être  traduites ou appliquées chez l’homme et non spécifique

 

DOULEUR NEUROPATHIQUE

Diversite de cas étudiés  chez animal avec neuropathie douloureuse:

Avec constrictions traumatiques neurologiques,blessures neurologiques,neuralgie trigeminale,chimiotherapie,induction neuropathie par sreptozotozine.

Les recepteurs CB1 et CB2 interviennent dans la regulation normative ou haute des strucrtures nerveuses intervenant dans la douleur témoignant la reponse au dommage péripherique neurologique:

Lim 2003/Zhang 2003/Hisch 2011

Ils  peuvent expliquer l’effet bénéfique des recepteurs cannabidiol agonistes  sur la douleur neuropathique

L’accroissement de l’expression CB2  est accompagnée par l’apparence du microglie activée

Zhang 2003

Les deux Activation Microgiale et symptîomes  de douleur neuropathique peucent être supprimées par CB2 Agonistes

Wilkerson 2012

Ainsi la detruction de CB2 de la souris et surexpression CB22 de la souris transgénique  sont caractérisés par montée et suppression de la réactivité de microglie et symptômes de douleur neuropathique (Racz 2008)

L’Expression TRPV1 est egalement accrue dans les neurones GLUTAMATERGIQUE du cortex médial pré-frontal,dans le modéle de nerf bléssée du rat SN1 (Gordiano 2012)

Pour Hersberg 1997/Pascual 2005/Liang 2007 l’administration mixe de Cannabidoides CB1/CB2 agonistes ,produisent un effet antinociceptif comme  le  THC

Chez l’animal diabetique le CBD attenue la Microgliosise  dans la moelle epiniaire ventrale lombaire ,agit sur hyperalgésie thermique et Allodynie et comportement face à la douleur (Toth 2010)

Terpenes et Flavonoides anti-nociceptifs plus que cannabinoides seuls

Comelli 2008+++

Chez l’animal avec neuropathie douloureuse,accroissement des endocannabidoides (AEA et 2-AG),surtout moelle epiniaire et cerveau Mitrirattanakul 2006/Petrosino 2007

L’inactivation  pharmacologique ou genetique de FAAH/MAGL resultant de l’elevation de l’endocannabinoide ,AEA/2AG dans moelle epiniaire et cerveau  (Lichtman 2004/Shlosburg 2009/Long2009,Barnes 2016 ,sont promis à supprimer la neuropathie et inflammation douloureuse.

L’effet anti-nociceptif des endocannabidoides est sensible  aux antagonistes CB1 et CB2 recepteurs Canaux TRPV1 et Antagoniste PPARalpha ,indiquant de multiples  cibles peuvent elever  le mecanisme de leur actions

Kinsey 2010/Caprioli 2012/Piomelli 2014/Barnes 2016

La reduction des effets secondaires accompagne CB1 agoniste ,tels incoordination motrice,catalepsie,sédation,hypothermie ,suggérée le TRPV1 mais pas un cannabidoide recepteur -dependant ,avec équilibre des proprités exogenes et endogenes élevés de AEA dans douleur neuropathique

Il a été suggéré que les endocannabidoides peuvent accroitre l’excitabilité des neurones nociceptifs par reduction de libération synaptique de l’inhibition neurotransmetteur via CB1 recepteurs dans neurones dorsaux   (Pernia-Andrade 2009)aussi bien que l’activité agoniste sur TRPV1 (Ross 2003)

Le Monoacylglycerol lipase inhibiteur demontre dependance des effets comportementaux  dependant de CB1,incluant analgésie,hypothermie,hypomobilite

Long 2009

Cannabidoides peut atténuer la douleur neuropathique par action periphériques via cB1/CB2 recepteurs (Fox 2001/Elmes 2004).l’action peripherique cannabidoide agoniste AZ11713 3908 reduisant allodynie mecanique avec la même efficacite que WIN  55.222-2 et agoniste dans le systeme nerveux central

Yu 2010

URB 937 ,inhibiteur de FAAH ,eléve Amandamine en dehors du cerveau et contrôle du comportement face à la douleur  sans effet secondaire du Systeme nerveux central

Clapper 2010

 

DOULEUR INFLAMMATOIRE

Suppression comportement face à douleur ,avec CB1 agoniste,CB2 Agoniste,Mixte CB1/CB2 agoniste ,endocannabidoides et modulateurs endocannabidoides

Claytron2002/Burgos 2010/Starawicz et Finn 2007

Quelque soit l’affection ,les cannabidoides apparaissent comme une   promesse  inférieure pour  les douleurs sévéres:

Fichna 2014/Abraham et Grossman 2015/Tarcotte 2016/Vincent 2016

L’inhibition du lien protéines et d’acide gras (FABPs) reduit l’inflammation de la douleur  Association avec haute regulation de AEA et l’effet est inhibé par antagoniste  de CB1 ou PPARalpha recepteurs

Kaczocha 2014

Effet benefique de cannabidoides sur emotion,activité et cognition dans douleur chronique:

La Porta 2015/Neugehauer 2015,/Kiritioshi2016

La combinaison FAAH/COX Inhibiteur ARN2508 demontre efficacité contre inflammation intestinale sans signe secondaire ,grace à AEA ,similaire à Prostanoides

Sasso 2015

DOULEUR CANCER

Selections non selectives chez l’homme ,CB1ou CB2 selective agoniste  agit sur Allodynie ,agit sur cellules lignes HSC3 oral

Guerrero 2008

Action de Amandamine sur fibrosarcome

Khasabova 2008

Efficacité de CB1 et CB2 agonistes recepteurs comparable à la morphine

Surtout action des cannabidoides sur douleur provoquée par  chimiotherapie :Vincristine,Cisplastine,Placlitaxel

Rhan 2007/Khasabova 2012/Ward 2014

Echec de cannabidoides sur douleur chronique  :

Buggy 2003/Beaulieu 2006/Holdcroff 2006:/Ktaft 2008

Resultats modestes : Romero-Sandoval 2019

Nabiximol  (2,7mg,THC /2,5mg CBD ,pendant 2 semaines Recensement sur 177 patients :action sur douleur et sommeil

Johson 2010,

Cancer avancés :Opiodes fort.

THC+ CBD(oral spray) pour 43 patients avec utilisation long terme ,augmentation des dose et addition d’opiacés

Pas de diffrence entre Nabiximol et opiodes pour cancer avancés

Fullon 2017

Il est  compliqué d’affirmer et surtout  marque insuffisance  evidente pour action Naxibolone et Doronabinol pour cancer douloureux .

Pas d’evidence de bénéfice (Ko 2016)

Syndrôme de manque observé chez les traités

Gordon 2013/Volkow 2014

Comparaison entre Opiodes et Cannabis :Ko 2016/NASEM2017:

Piomelli 2017,Hill 2017/Romero-Sandoval 2017/Nosyk et Wooid 2012/Hasin 2018

Nabixilone souvent associé avec opiodes,dexmethasone,metoclopramide et ondansetron

Maida 2008

Petit niveau d’évidence dans etude NASEM 2017

 

 

 

QUE CONCLURE ?

 

Devant la diversité des impacts therapeutiques du CANNABIDIOL,le manque d’études avec essais de grandes envergures et il est nécessaire au regard des faits actuellement connus en 2021  de donner une reponse au Décret du 9 Octobre 2020.et de repondre au potentiel therapeutique et impact du CANNABIDIOL

Il semble prématuré  de liberer le CANNABIDIOL sans avoir epuiser les sujets   nombreux,Anxiété,Angoisse,voire Depressions accesssibles sans trouble psychiatrique, liés à la douleur et Troubles du sommeil,Sedation,maladies Neurodégénératives  et Neuropathiques et surtout Répeter sans Cesse et sans faille  que le CANNABIDIOL présente pour l’instant 57 Interactions Médicamenteuses qui conditionnent  surveillance et  avis médical.

 

 

 

 

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BIBLIOGRAPHIE PARTIELLE

 

 

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Restel Tavares,Lidboa,Joaca,Correa,Guimarase 5HT1A recepteurs accroitssent attenuation de cannabidiol dans reponses comportementales et cardiaques Brit Jour Of Pharm 2009

 

LES ESSAIS  SUR LE CANNABIDIOL A VOIR et REVOIR

 

 

A) Essais du Cannabidiol chez l’Homme Per Os

*320 microg/kg  Action sur Rythme cardiaque inchangée/Belgrave,Bird 1979

 

*1mg/kg                 Action su Rythme Cardiaque inchangée /Zuardi,Shirakawa 1982

 

*100,600,1200mg  Action sur Rythme Cardiaque,

Flux sanguin cerebral,,Tension Systolique et diastolique.tous InchangésGong,Taskin 1984

 

*300mg Tension sytolique ,Rythme cardiaque inchangéZuardi,Cosme 1993

 

*400 mg  Augmentation du Flux cérébral/Grippa,Zuardi 2004

 

*600 mg Tension Systolique,diastolique et rythme cardiaque inchangés /Borgawardt,Allen 2008

 

*600 mg Tension Baissée decroissante  et Rythme cardiaque inchangé.Bhattacharya, Fusar-Poli 2009

 

*600mg   Idem  Fusar-Poli,Crippa,2009

 

*600mg Idem Battacharya,Morrisson 2010

 

*600mg Tension diastolique systolique et rythme inchangé Fusa-Poli,Crippa 2009

 

*600mg tension systolique decroissante et rythme cardiaque augmentés Hallack, Durseun 2011

 

*600 mg Tension systolique decroissante,tension systolique,rythme cardiaque augmentées /marin-Santos,Grippa 2012

 

*200,400,800mg Tension diastolique decroissante,tension systolique et rythme  augmentés/Haney,Malcom 2016

 

*600 mg     Baisse Systolique,Tensiondiastolique décroissante,

MBP,SV,TRP,SBF,Augmentation Rythme/Jadoon,Tan2017

 

*40-90 mg  Tension systolique,diastolique,MBP,Rythme,Flux cerébral inchangés Patrician,Vsersic-Bratincevic 2019

 

*600 mg Baisse MBPystolique,Diastokique,Rythme cardiaque,CO,SV

S,EJT,TRP inchangés   Sultan O’Sullivan 2020

 

*3mg/kgpendant 30 jours ,Rythme et ECG inchangés/Cunha,Carlini,Peirera  1980

 

*200-300mg pendant 4mois et demi Rythme cardiaque et eCG inchangés/Cunha ,Carlini 1980

 

*1200mgpendant 20 jours Diar-tolique,Systolique et Rythme inchangés /Gong,Tashkin 1984

 

*Accroissement des doses de 100 à 600 mg pendant 6 semaines Baisse de Diastolique/Consoroe,Sandyk,Snider1986

 

*10mg/kg/jour/6 semaines MPPet Ryhme inchangés/Consroe,Laguna 1993

 

*800 mg pour 4 semaines Systolique,Diastolique,Rythme inchangés/Leweke,Piomelli,Pahlisch 2012

 

 

*600 mg pour 7 jours Systolique,Diastiloque,MPP(Tension Arterielle),Ryhme inchangés

 

PWV (fonction valvulaire )et FMD augmentés (Dilation mediane du flux)/Sultan,O’Sullivan 2017

B)EXPERIENCES SUR L’HOMME

 

 

1)Homme Parlant en public  300mg: qui Accroit la tension systolique/Zuardi,Shrirakawa,Finkelfarb 1982

 

 

2)Homme en Public avec Stress 600mg qui accroit tensionsystolique,diastolique et rythme cardiaque/Bdergamasshi,Queiroz,Chagas  2011

 

 

3)Stress Mental lors d’exercice mathematiques ou execice physique 600mg/Jadoon,Tan,O’Sullivan 2017

 

 

4)Homme en stress physique  600 mg

 

qui entraine baisse systolique,diastolique,MPB,SV,EJT,TRP,SBF et augmente le rythme cardiaque/Sultan,O’Sullivan,,England  .2020

 

5)Cancer ,Evidence difficile à confirmer,defaut de randomisation,choix de la maladies et extension.

 

Remplacement dans traitement de cancers   partiellement ou complétement par les Opioides par Cannabidoides ou Cannabis dans douleur cancereuse:

Boehnhe 2016/Lucas et Walsh 2017/Lucas 2O17/Piper 2017/Brown Hayes 2013/Powel 2018

Pas de différence entre Opoides et Nabixilone

Fullon 2018

Numériser 4

ABBREVATIONS

2AG 2-Arachoidonoylglycerol

5,15-Lox 5,15 -lipooxygenase

5HT14/24/3 Recepteurs Serotonines type 1A,2A,3

Abn-CBD Cannabiduiol anormal

Akt Protéine Kinase B

BNST Lit nucléaire du striatum terminal

BP Pression Sanguine

CB 1,2 Recepteurs Cannabidoides type 1 et 2

CBC Cannabichromene

CBF Flux sanguin Cérébral

CBGA acide Cannabigerolique

COX -1,2 Cyclooxygenase 1,2

CERB  cAMP réponses des élements liés protéiques

D2 Dopamine 2

DBP Pression sanguine Diastolique

DOCA-SEL  Modéle Deoxycorticosterone sel acetate

EMT  Transporteur membranaire endocannabidoide

ERK1/2 Signal extra-cellulaire regulant kinase1/2

FAAH  Hydrolase Amide Acide Gras

FABP-3,5,7  Acide gras lié à protéines 3,5,7

GABA A Recepteur Acide Gamma Aminobutyrique A

GPP Diphosphate Géranyl

GP3,6,12,18,55 Proteine-G couple avec recepteur 3,6,12,18,55

HIE Encephalopathie Hypoxique Ischemique

HR Rythme Cardiaque

ICAM-1 Adehsion MOleculaire 1intracellulaire

IP   Recepteur Prostacycline

MAPK Protéines  KInases activées mitogénes

MBP Pressionarterielle

MCA Artere moyenne cérébrale

Nk B Facteur nucléaire kB

PCE p Postaglandine E

PLA2 Phosphorilase A2

PPAR-Gamma Recepteur Gamma active par proliferateur Peroxisome

RVLM Rostral Ventro-medulaire

SBO Pression  Systolique

STATS Signal transducteur et activateur de transcription5

TP Recepteur Thromboxane

TRPA1 Recepteur Ephemére  potentiel de Ankhrine de  la subfamille  membre 1

TRPM8      Recepteur ephémére  potentiel   Melastinine subfamille membre 8

TRPV1-4   Recepteur Ephemére potentiel vanilloide membre 1-4

VCAP-1 Protéine 1 d’adhésion de cellules vasculaires

VEGF Facteur de croissance vasculaire endotheliale

Alpha 1,Aphla1-Béta,Alpha3-GlyR   Alpha 1,Apha 1Beta,Alpha 3  Recepteur Glycerol

Alpha1-AR Recepteur Alpha 1 -Adrenergique

Delta-Micro-OR, Delta -microrecepteur opoides

 

 

ARRETE DU 31 DECEMBRE 2021 – JOURNAL OFFICIEL

 

“Interdit  la Vente aux consommateurs de fleurs ou de feuilles brutes sous toutes leurs formes seules ou en mélange avec d’autres ingrédients,leur détention par les consommateurs et leur consommation”

Il ne sera plus possible d’acheter ,ni de consommer légalement du cannabis qui n’a pas été transformé.Sont” Donc concernés le cannabis à fumer ainsi que les infusions”

“Les fleurs et feuilles ne peuvent être récoltés ,importés ou utilisées que pour la production industrielle d’extraits de chanvre

La vente de Plants et la pratique du bouturage sont interdites Seuls les agriculteurs actifs au sens de la réglementation européenne et nationale en vigueur peuvent cultiver des fleurs et feuilles de chanvre”

“Les Produits ne peuvent être importés en provenance de pays hors de l’Union Européenne ou exportés en dehors de l’Union Européenne que  s’ils sont accompagnés de documents attestant de leur conformité”

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CANNABIS le Paradoxe de l’Anesse de Buridan

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11 Juillet 2019

Le 20 juin 2019 a été adréssé par 50 personnalités (Medecins,Juristes,Maires,Députés),une supplique publique par voie de presse,pour”La Legalisation du Cannabis”,LEGALISATION, C’est LE MOMENT.Nouvel Observateur (20 juin 2019).et une proposition de loi Lambert

 

“Deux choses de nature contraire ,ou ne  peuvent exister en un même sujet,quand l’une peut détruire l’autre”SPINOZA(1632-1677) /De l’Origine et de la Nature des Affects.

 

Il est pointé du doigt les pays ayant franchi le rubicon de l’assouplissement de la législation,l’usage étendu en FRANCE (1er utilisateur européen)et touchant particulièrement la jeunesse (48 % des plus de 17 ans),les impacts de santé publique,du trafic et de ses répercussions judiciaires,soçiales,avec “On ne peut plus continuer comme Celà;”On marche sur des oeufs” Il est évoqué des futures filaires officielles qui  engendreraient,une  production estimée à 500 tonnes,cannabis vendu à 9 euros le Gramme,emplois,(27 à 80.000)recettes fiscales(2,28 milliards d’euros).

Le journal Liberation du 20 juin écrit “le Chanvre des possibles”,le Cannabis ,medicament en Herbe” ;”En Creuse,”le Cochon Vert attendu comme le messie” L”Agence pour le Medicament a mandaté un comité d’expert pour le projet d’experimentation du cannabis therapeutique,avec le president de la Commission des stupefiants et psychotropes le Dr.Nicolas Authier. L’expertise devrait débuté début 2020 et duré sur 2 ans.

Le 21 juin,le journal “Le Monde” parle de”Nouvelle Offensive pour la légalisation du Cannabis” Monopole Public de Production et de Distribution” demandé par le Conseil d’Analyse Economique et députés

.Le journal”L’Opinion” 23 Juin 2019 parle de constat d’echec unamime sur la politique répressive”Cannabis :le Mirage de la Prohibition”,” il faut mettre fin au Systeme Al Capone”(J.Delpa),mais certains s’inquiétent “Mais que deviendrait le business du “Shit”,”Le trafic est si juteux qu’il y aura des délinquances de remplacement” (Patrick Ardid.).Car tout n’est pas dit” à l’étranger ,pas de paradis,si ce n’est qu’artificiel”,commerce néerlandais entravé,flambée des prix au Canada,en Uruguay pharmacies débordées,(autorisation de 480 gr de cannabis /par personne / par an et 78 Cannabis-Café)quota de production en apparence insuffisant,même si 11 Etats aux USA ont liberalisé le cannabis  ,le Cannabis Business est apparu avec le New York Exchange qui abrite un indice boursier dédié “North American Marijuana Index” (20 entreprises americaines et canadiennes (Gilles Senge)

Il existe certes des canalisations,mais certains pays comme des habitants du Colorado dénonce la  proximité des cultures ,il a été constaté que le prix du Gr à 10 dollards,incitent pour prés de 50% de consommateurs à se retourner vers le trafic.Il est rapporté qu’en Suisse la délivrance du Cannabis therapeutique par rapport à un morphinique reléve du parcours du combattant

Enfin de compte ,il faut rompre avec l’angelisme opposant cannabis récréatif et therapeutique, et revoir l’incidence clinique  et pertinence réelle des taxes et de l’ouverture d’un marché avec sa logique d’emploi.Il faut impérativement rester sur l’incidence medicale et rappeler que l’arrêt de la probibition de l’alcool (Première Cause  globale de mortalité Neuro-Vasculaire,Cardiaque et Cancer)et tabac(Première cause du cancer du Poumon )n’ont pas fait reculer la mortalité ,loin s’en faut.On est en droit de s’interroger quand au Colorado en 2016,la progression des accidents mortels sur route est en progression de 26% ;en relation directe avec l’usage du cannabis (World Drug Report Juin 2018)

Il apparait   que certaines maladies peuvent reléver d’une therapeutique cannabanoide,mais pose  le probleme des evidences  et l’adéquation d’impacts neurologiques  et  rappelle le probleme éthique du Tabac avec cannabis,l’usage étant de  plus en plus précoce :doubler l’usage du Tabac ,Double l’impact du cancer du poumon  et le cannabis augmente les cancers du poumon par 5( Produits Potentiellement Cancerigenes  dans Fumée de Haschih (H)et Tabac (T):Catechol 16 mug H,326 ug T/Benzene 76 H;67 T/Isopréne 83H;310 T/O-Crésol 17,9H,24 T)

 

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ESSAIS DE CLARIFICATION

“Quand l’homme est déterminé à faire quelque action parce qu’il a des idées inadéquates,on ne peut pas dire de manière absolue qu’il agisse par vertu.celà ne peut se dire qu’en tant l’homme est déterminé par des idées claires “/proposition 21/ SPINOZA

 

Aborder le Cannabis c’est se heurter à une certaine empathie culturelle humaine, ,dite soçiétale, en fait mais avant tout à un lourd héritage de civilisation humaine avec l’agriculture avec expansion et domestication et culturelle commune et precoce de la Vigne et du Chanvre vers 10.à11.000 ans avant JC (fin du Neolithique),et importation voire commerçialisation vers 5500 avant JC ,l’age de

Bronze ,par la population Yumna d’ASIE Centrale.Il est supposé  être utilisé dans des rites funéraires en Chine en  2500 avant JC (Bruleur) ou les Scythes rapporté par Herodote (Moins 450)sans élément consensuel d’utilisation therapeutique,mention retrouvée dans le Papyrus d’Ebers,(Moins 1500),Anesthésique par le chirugien chinois Hua TO (3 eme siécle apres JC)et Discoride,(100 AC).

Dans le même espace temps long ,se confrontent l’usager Vin ou  Cannabis ou des deux  ,les militants pro et contre, nombreuses parutions parfois personnalisés,avec parfois  attitude victimaire ,  penalisée,et leurs contre-parties éthiques et medicalisées.

Les études  nombreuses ne  permettent pas toujours de définir  un consensus et de se projeter vers un avenir therapeutique et preventif,lié aux  conditions de calcul des rapports bénéfices-risques et definis  par une methodologie claire et adaptée.

La discordance est nette en neurologie et neurodégénérescence,défauts d’attributions de consensus,echantillons faibles, dosages et formulations cannabidoides variables.

Parmi plus de 100 composants cannabinoides,le Cannabidiol a été isolé en 1940

(USA) sans suite.

En 1963,Mechoulam (Israel)isole et synthétise les Delta 9 Tetrahyrocannabidiol (THC)et Cannabidiol (CBD)et autres phytocannabidoides.

Malgré des lois restrictives, et  par pressions constestataires “Peace and Love ” ou ” droits civiques” ,”soçiété de consommation”  , “contre-culture”,irruption d’essais de type schamanique de  produit hallucinogene dangereux LSD,Mescal,Iboga,(sur le Théme ambigue d’Ameloiration de conscience modifié) à fait progresser l’usage illegal du cannabis. Dés 1970 de nombreuses essais furent

pratiqués(Sommeil,anti-vomitif) ,1980/1990 la notion de recepteurs endogenes cannabinoides ouvre la voie à des applications anxiolytiques,et diverses psychoses pêchant surtout par faible recrutement ,randomisation imparfaite avec des biais trompeurs ,avec défaut de vision et  modélisation soçiale.Depuis 2000,embélie d’utilisation,avec elargissement d’études psychiatriques,cancerologique,anti-oxydative et Immunitaires

il semble que la différence THC et CBD ne soit pas soçialement intégrée:le ratio de THC/CBD dans le  haschich est de 1/1.

 

Les Cibles des composants Cannabidoides

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1)THC ou Delta 9 -TETRAHYDROCANNABIDINOL

PSYCHOACTIF

Effet PSYCHOACTIF avec mediation des recepteurs CB2

L’interaction de THC sur recepteur CB1 est analgesique

Les recepteurs CB2 sont fortement engagé  par le THC dans le systeme immunitaire

Les Recepteurs CB2 par le THC sont impliqués dans Neuroinflammation,,Artherocslerose et Modulation osseuse

 

 

 

2)DELTA-8-TETRAHYROCANNABINIDOL

Agoniste des recepteurs CB1 et CB 2

PSYCHOACTIF

 

 

3)CANNABINOL

Agoniste Partiels des recepteurs CB1 et CB2

PSYCHOACTIF

SEDATIF

 

4)Le CBD/CANNABIDIOL

NON PSYCHOTROPE

Haut potentiel therapeutique dans les désordres psychiatriques et non psychiatriques.

Agoniste trés faible des recepteurs CB1 et 2,agoniste inverse de recepteur CB2.Antagoniste du recepteur GPR55,agoniste des recpteurs 5HT1a.Il est dit non psychotrope,surtout n’entrainant pas de dépendance,à des propriétés Anxiolytiques et Anti-dépressives,modulateur allostérique des recepteurs opoides mu et delta.Permet de modérer les effets negatifs  psychotropes du THC.

Orientations  potentielles:

a)Action sur le niveau d’alcoolisation

Viudez-Martinez 2018

Actions supposées

Noyau Acubens :décroit de Gprm1,GP55,gene d’expression CB1 recepteur et accroit l’expression de CB2 recepteur de l’aire tegmental ventral:decroit l’expression genetique de la tyrosinase hydroxylase

Decroit le gene recepteur de 5 HT1A du noyau du raphee dorsal

b) Reduction de la Steatose Hepatique et Inflammation

Lim 2011/Yang 2014/Wang/2017/Silvestri 2015

Activation du portail IRE1/,ASK1/JNK causes de mort cellulaire hepatique

Stimulation Autophagie

Reduction des lipides

Modulations genetiques intervenant sur la steatose: FAB,PPARalpha

Activation mitochondriale

Reduction du Stress oxydatif

Reduction de l’inflammation:baisse TNF alpha,,E-Selectine,cytokine et chemokine,decroit les neutrophiles.

c)Reduction des Lésions Cerebrales et Inflammation

Hamelink 2008/Magen 2000/Avrham 2011

Reduction du Stress Oxydatif

Regulation du systeme Adenosine cérébral

Baisse de la regulation TNF alpha

Restauration de la barriére encéphalique de l’expression de  BDNF m RNA

Restauration du niveau cérébral 5HT

Restauration hépatiques:bilirubine,amoniaque,transaminases

 

 

d)CANNABIGEROL/CBG

ANTI-INFLAMMATOIRE et ANTI-OXYDANT

Considéré comme un precurseur du THC et CBD

Agonistes des recepteurs TRPV1 et TRPA1

Agonistes des recepteurs TRVPM 8

Agonistes des recepteurs Alpha 2 Adrenergiques

Antagonistes des recepteurs CB 1 et deux recepteurs histaminiques 5HT 1A

Potentiel traitement glaucome

Anti-Oxydant et Anti-Inflammatoire

 

 

e)CANNABICHROMENE

Stimule les voies descentantes  de l’Anti-Nociception,Inhibe l’Hypermobilité Intestinale

Activateur du recepteur TRPA1

 

 

f)TETRAHYDROCANNABIVARINE

Antagoniste CB1

Agoniste CB2

Diminution de l’Inflammation Cerebrale

Diminution de la perte cellulaire Nigrostriale

Anti-Oxydant

 

 

 

 

 

CANNABINOIDES  ET  VISION GLOBALE  DES ESSAIS

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A)LES CANNABINOIDES ET INDICATIONS d’apres RUSSO et MARCU 2017

 

 

1)AGITATION :

THC/CBD/LINALOL

 

2)ANXIETE

CBD /THC(basse dose),LINALOL

 

3)PSYCHOSE

CBD

 

4)INSOMNIE,IMPATIENCE

THC,LINALOL

 

5)ANOREXIE

THC

 

6)AGRESSION

THC/CBD,LINALOL

 

 

7)DEPRESSION

THC/LIMONEME/CBD

 

8)MEMOIRE

ALPHA-PINENE (Russo 2011/Russo et Marcu 2017)+THC

 

9)NEUROPROTECTION

CBD/THC

 

1O)REDUCTION de LA Production  LA PROTEINE BETA-AMYLOIDE

THC/CBD/THCA

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Les extraits THC et CBD viennent de l’Extraction d’un Chemotype d’un type 3 CANNABIS(Lewis 2018)semble adapté aux essais cliniques,car on bute toujours sur la qualité,provenance,variabilité du composant,concentration pouvant fausser des résultats malgré une bonne methodologie.

Par exemple,des Chemotypes avec des Terpénes différents seront efficaces comme anti-inflammatoire et Anti-Nociceptif

<<In Planta Med 2018 Mars,84(4)255-233/Pharmacological Foundations of Cannabis Chemovars /Lewis,Russo,Smith.

Les auteurs ont établi un protocole de culture de cannabis permettant d’isoler des marqueurs pour maximiser l’action therapeutique et augmenter la tolerance.

Le Cannabis type 1 a un Delta 9 Tetrahydrocannabidiol -prédominant

Le Cannabis type 2 contient Delta 9 tetrahydrocannabidiol et cannabidiol:contenant cannabidiol et riches en  terpénes efficace et à faible toxicité même en presence de Delta-9 Cannahydrocannabidiol

Le Cannabis Type 3 contient Cannabidiol -prédominant.

On peut moduler en fonction de l’action désirée en conservant terpenoides,les Types 1 et 3 avec limoneme,pinene,terpinolene,linalooL.

Ainsi si les chemotypes specifiques agissant sur analgesie,inflammation,anti-convulsiviant,anxiolytique avec reduction du Dela 9 THC ; les accés de panique, poussée de psychose,perte de mémoire seront reduits.

 

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B)ESSAIS CLINIQUES  et CANNABIDOIDES d ‘après MAC CALLEN et RUSSO 2018

 

 

1)SCLEROSE EN PLAQUE

NABIXILONE/Evaluation Bonne/ Phase 3RTCs

 

Nabixilone est un spray composé de THC+CBD+Falvones+Terpenes

 

 

2)EPILEPSIE  REFRACTAIRE(Syndrome de Lenox-Gasteau et Dravet.)

CANNABIDIOL/Evaluation bonne/Phase III RTCs

 

 

3)DOULEUR CHRONIQUE

THC/NABIXILONE/Evaluation Substantielle/Phase II,RTCs

 

 

4)SCHIZOPHRENIE Symptomatiques ou Non

CANNABIDIOL./Evaluation substantielle/Phase II RTCs

 

 

5)TROUBLES DU SOMMEIL SECONDAIRE aux   MALADIES NEUROLOGIQUES

THC/SATIVEX/NABIXILONE/Resultats Moderés/Phase II RTCs

 

 

6)GLAUCOME

THC/CANNABIDIOL/Resultats Modérés/Phase II RTCs

 

7)PETITE GENE URINAIRE(LUTS)

NABIXILONE/Resultats Modérés/Phase II RTCs

 

 

8)SYNDROME DE LA TOURETTE

CANNABIDIOL/Résultats Modérés/Phase II RTCs en Observation

 

 

9)DYSTONIE AVEC AGITATION

THC/CANNABIDIOL/Resultats Limites/Observations

 

 

10)DEMENCE AVEC AGITATION

THC/CANABIDIOL/Resultats Limites/Observations

 

11)PARKINSON

 

THC,/CANNABIDIOL/CANNABIS/Resultats limites/Observations

 

 

12)SYNDROME POST-TRAUMATIQUE

CANNABIS/Resultats Limites/Observations

 

 

13)ANXIETE SOCIALE

CBD/Resultats Limites/Phase II TRCs

 

 

Ainsi en s’appuyant sur des modéles simples et des molecules authentifiées,on peut dore et dejà statuer sur la possibilité ou l’ecart définitif d’une indication qui apparaissait comme une évidence  sur le plan experimental , biologiques et traditionnel.Ainsi,pour Russo et Mac  Callen,sur 13 indications globales recencées,on peut sans hésitation ecrire que 2 indications seront consensuelles  et que  4 nécessitent une reprise des randomisations.Par ailleurs,non seulement la concentration en Delta 9 THC devra etre faible et ne pas dépasser 1 à 1,5% et surtout il faudra compte des terpenes type linalool ;qui sont une plus value en terme d’atoxicité.

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CANNABIS   et FEMME ENCEINTE,ADOLESCENTS ,IMPACT PSYCHIATRIQUE

 

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LA FEMME ENCEINTE

 

Trés tôt a été relevé  des incidences feotales du Cannabis fumé pendant la grossesse,   les calculs ont montré un impact avec une  certaine  héterogénéité et biais de calculs :

 

a)Accouchement prématuré

Bonello 2014

Chatnoff 1991

Gargari 2012

Hayatbakhsh 2011

Hayes 2011

Lozano 2007

Ostrea 1997

Quinlivan 2002

Witter 1990

<Taux  de Probabilité :1,29%

<Ratio de  Risques secondaires  1,04%

 

b)REANIMATION en Neonatologie

Bereson 1996

Bonetto 2014

Garagari 2012

Hayatbatksh 2011

<Taux de Probabilité  2,02%

<Ratio de Risques Secondaires 2,96%

 

 

c)DIFFERENCE   TAILLE de l’enfant

Barros 2006

Chasnoff 1991

Gargari 2012

Lozano 2007

Quinlivan 2002

Sankaran 2004

Taux de probabilité:-0;10+%

Ratio de risques Secondaires: 0,36%

 

 

d)DIFFERENCE de CIRCONFERENCE CRANIENNE

Barros 2006

Chasnoff 1991

Gargari 2012

Lozano2007

Quinlivan2002

Sankaran 2004

Taux de Probabilité :-0,31%

Ratio de Risques secondaires:1,38%

 

 

e)ANEMIE MATERNELLE

Berenson 1996

Gargari 2012

Greenland 1982/1983

Quilivan 2002

Witter 1990

< Taux de Probabilité:1,26%

<Ratio de Risques Secondaires:2,98%

 

f)BAS  POIDS de NAISSANCE

Bereson 1996

Benello 2014

Greenland 1982/1983

Hayatbalkhsh 2011

Ostrea 1997

Witter 1980

<Taux de probabilité 1,77%

<Ratio de risques Secondaires 2,21%

 

i)PREMATURITE

Barros 2006

El Maroun 2008

Fried 194

Gargari 2012

Hayes 1991

<Taux de probabilité :-0,20%

<Ratio de Risques secondaires:0,93%

 

A l’analyse des données anciennes ,parfois statistiquement incomplétes ou insuffisante ,les nouvelles Méta-Données de 2019,permettent affirmer ce qui était pressenti :

<<<<le CANNABIS EST A INTERDIRE PENDANT la GROSSESSE

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En règle générale,les utilisatrices ne sont pas au courant des effets foetaux,croyance de non nocivité,faute d’information ou de suivi,mais aussi survenant dans des contextes soçiaux complexes,de précarisation,d’acculturation,le plus souvent dans un contexte de polyintoxication tabagique et d’alcoolisation ( Qui interviennent également sur les petites tailles foetales ,voire d’accouchement precoce.)

 

 

<<<La metananalyse British  Colombia/Jour Obst Gynec Can Fevrier 2019.7/Luke,Hutcheon,Kendall

de 2008 à 2016, montre chez les utilisatrices sur cette période

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47% de risque de Petite Taille

 

27 % d’accouchement prématuré inférieure à la 37 ème semaine

 

184 % de ratio  de mort in utéro

Pour les auteurs ces chiffres necessiteraient d’être comparé avec d’autres causes tel alcool,tabagisme,travail posté.conditions soçiales.Mais dans tous les cas  l’assoçiation grossesse /cannabis/et incidents foetaux demeurent.

 

 

<<) JAMA Utilisation du Cannabis pendant la Grossesse /à propos de deux etudes/18 juin 2019/Silverstein,Howel,Zuckerman

Jama Juin 2019/18/Corsi ;Walsh,Weiss,Hsu,El-Chaar,Hawken,Fell,Walker presente une cohorte de 661.617 femmes enceintes  .

Entre avril 2012 et Decembre 2017 .

Aprés controle 5639 utilisent le cannabis,92.873 non utilisatrices,

il est reporté des accouchements avant terme (inferieure à 37 semaines) chez les utilisatrices  10,2% vs 7,2%,avec un risque relatif de 1,41.

D’autre part ont été identifié des petits poids de naissance ,et décollements placentaires,pré-éclampsie,et diabéte gestationnel

Volkow et Co Sur  l’utilisation du cannabis sur 133.900 femmes non enceintes et 4400 femmes enceintes ,agées de 12 à 44 ans,De 2002 à 2017:

Le ratio d’utilisation du cannabis a augmenté de 3,4% en 2002 ,à 7 % en 2017.

Pour la plupart SANS indication  medicale particuliére.

 

<<) Quelle Justification de prise de cannabis pour nausées et vomissements chez la femme enceinte:de 2009 à 2016,utilisation du cannabis prénatal avec un statut de nausées et vomissements (NVP) au Premier trimestre.

Drug Alcohol dependance  Mars 2019 .1 196;66-70/Young-Wolff;Sarovar,Tucker,Avalos,Alexeelf,Conway,Amstrong;Weisner,Campbell;Goler

Sur 220.510 femmes enceintes,38.831(17,6 %) ont un syndrôme NVP

L’utilisation du cannabis pré-natal est plus élevée chez les femmes enceintes avec NVP.la prevalence s’accroit de 2009 à2016 à un taux annuel de 1,086 chez les femmes avec NVP,de 6,5% à 11,1 % .Parmi les femmes sans NVP la prevalence va de 3,4 % à 5,8 %.

Il en decoule que l’utilisation  plus élevée du cannabis NE VARIE  PAS en fonction du STATUT de nausées ,vomissements (NVP)

 

 

<<) Utilisation du Cannabis en Pre-conception et Prénatal  ,risque relationnel avec -troubles du comportement ou emotionnels

InJ Epîdemiol Fevrier 2019,1;48(4);287-296/El Marroun,Bolhuis,Franken,Jaddoe,Hillegers,Lahey,Tiemeier.

5903 enfants et parents pére et mére(enceinte) fumant du cannabis

Questionnaire Mére,enseignant,enfant, ,dosage de cannabis et metabolites des urines maternelles

Enfants à problemes de 7 à 10 ans

Association de l’usage du cannabis chez la mére avec problemes exterieurs (Hostilité,Impulsivité,agressivité),mais non les problemes internes .Cependant l’utilisation du cannabis par la mére avant la grossesse est aussi en rapport avec les problemes extérieurs.Pour le pére l’utilisation du cannabis est en relation avec  les problemes exterieurs de l’enfant. mais  non avec ses problemes interieurs

 

 

<<) Role de l’Acculturation et alcoolisme dans  l’usage frequent du Cannabis dans les populations de l’Amerique Latine et exposition aux risques conjugués durant la grossesse;

Subst Use Misuse Juin 2019 21.111/Hernandez,Von Stemberg,Castro,Velasquez

Cette étude est malheureusement une vision commune et partagée dans tous les continents,la toxicomanie Alcoolo-cannabique est un reflet de la precarité,acculuration,avec detresse psychologique,avec grossesses precoces.Cette étude est une confirmation et un appel à la prevention et prise en charge,educative et medico-soçiale

 

 

 

`

<< Impact des cannabidoides  sur l’immunité pendant la grossesse.

Cell Mol.Life Sci.2019 Fevrier 76(4)729-743/Dong,Chen,Hamington,Vinod,Hedge.

Les cannabidoides traverse la barière placentaire,agissant en priorité avec la Proteine G couplée avec les recepteurs cannabidoides CB1 et CB_2,en plus des effets neurologiques,les cannabidoides ciblent fortement l’immunomodulation

en altérant les niveaux de cytokines,causant l’apoptose des cellules lymphoides et induisant les cellules suppressives du systeme immunitaire.Il se traduit un dysregulation , inertie de l’adaptation du systéme immunitiaire foetal.Ces defauts  conduisent à la possibilité d’amoindrir pour le futur les defenses foetales contre les infections et le cancer.

 

 

 

<< Eudes de la  NeuroToxicité combinée du Cannabis et des résidus pesticides organophosphorés

Reprod Toxico.Avril 2019;85,12_18/Leung,Silva,Palumbo,Lohstroh,Koshlukova,Du Teaux

Exposition prénatale du cannabis et pesticides  organophosophorés Chlorpyrifos

Potentiel Neurotoxique à elucider et evaluer(etude de Mc Laren 2008)

<< Etudes la contamination Fungique,Aspergillus et Penicillium,avec rique de pneumonie et atres problémes respiratoires (McPartland ,Pruitt 1997,Mc Larren 2008.Posant le probléme de mode culture,humidité,ventilation et conservation (Mc Laren 2008 et Martygny 2013)

Un cas décrit d’aspergillus bronchopulmonaire (O’Campo 2015)

Un cas d’allergie Erytheme Polymorphe a été décrit et réaction laryngée lors d’anesthésie (Voir Hogier)

Mais sur 21 randomisations de 62 personnes le cannabis n’affecte pas les cellules T,B,NK et fonctions immunitaires (Bredt 2002,Abrams 2003) .Par contre association de déclin CD4/CD8 sur 481 HIV utilisateurs de cannabis (Chao 2008)

<<Tabac et Cannabis ont une action synchrone adversive pulmonaire (Mac Leod 2015 et Bloom 1987) mais pas plus  de Bronchite Chronique Obstructive.(Tan 2009)

Incidences respiratoires à type  bronchites :Taskin 2013 et 2014

Effets cardiovasculaires:

Avant tout bradycardie chez les grands utillisateurs

A haute dose Hypotension et Syncope (Frost 2013)/risque d’Angor (Frost 2013) et Infarctus du myocarde( Mittleman 2001)voire syndrome coronarien aigue,arthymie,cardiomyopathie,accident vasculaire transitoire (Thomas 2014/Jouanjus 2014)

 

 

 

 

 

 

<<ABUS  et DEPENDANCE AU CANNABIS sur une cohorte de 12 millions de Naissances

J Obstr Gynec Can 2019 Mai,41(5)623-630/Cruzoj,Shulman,Belavia,Abenhaim

De 1993 à 2013 =12.578.557 naissances

Abus et Dependances  de Grossesse sous cannabis:

3,22 pour 1000 naissances  en 1999

8,55 pour 1000 naissances en 2013

 

*Naissance prematuré: avec rupture de la membrane amniotique:OR Ratio 1,46, (1,35/1,58)Confiance 95%

 

*Hospitalisations: de plus de 7 jours OR ratio 1,17(1,11/1,2),confiance 95%

 

*Mort Feotale: OR 1,50(1,36:1,43)confiance 95%

 

*En Urgence Neonatologie: risques prématurés OR 1,40(1,36-1,43)Confiance 95%

*Croissance reduite :OR 1,35(1,30/1,41) Confiance 95%

 

 

 

 

 

<<<<<<<<<<GROSSESSE  et CANNABIS C’est  Toujours NON

 

 

USAGE DU CANNABIS INTERDIT de l’Enfance  à 18 ans

 

 

Pourtant usage précoce de plus en plus frequents

 

<<In JAMA  Psychiatry Fevrier 2019.13 Assoçiation cannabis dans l’adolescence et risque de Depression,Anxiété,Suicide

Sur 3142 articles ,35 sélectionnés,11 Etudes regroupant 23.517 adolescents

<Depression OR developpé. Ratio 1,37(1,16-1,62)

 

<Anxiété  OR devellopé  .Ratio 1,1 8(0,84-1,17) non significatif

 

<Idées  Suicidaires OR devellopé  1,50(1,11-2,03)

 

<Suicide  OR  3,448(1,53-7,83)

 

Ces états sont d’autant plus importants,qu’ un usager sur 10 est dépendant,en cas de syndrôme de manque s’installe avec un pic clinique au 2eme-3éme jour voire une semaine,avec troubles du sommeil et rêves etranges ou cauchemars

,colére,agressivité; angoisse,déambulation pendant 2 à 3 semaines.

<<Curr Addic Res 2018 septembre Lucatch,Coles,Hix

Il n’est pas rare d’etre confrontré avec des états de panique,voire une decompensation d’un trouble psychiatrique   ,schizophrénie , troubles maniaco-dépressif.et troubles dépressifs majeurs,.L’utilisation du cannabis dans cette problematique  est d’ un haut ratio,problemes genetiques probables,entourage des proches  consommateurs(Tabac,Alcool,Cannabis ou Psychotropes),mais pour l’instant ,cet aspect demande plus de données pour conclure

<<Le probléme genetique est abordé in Drug Alcohol Depend. Fevrier 2017.1.171:171-121/Verweij,Abdellaoui,Nivard,Saint Cort,Ligthart,Draisma,Minica:

Des scores de risques polygeniques  de la schizophrénie sont résumés statistiquememnt  à partir d’un large genome assoçié à la schizophrénie (GWA)

En premier l’utilisation du cannabis est confronté aux phenotypes :temps d’utilisation,usage régulier,quantité utilisée et frequence d’utilisation ,age d’initiation,secondairement il est appliqué un score de regressionLD au statistique résume de GWA et le temps d’utilisation du cannabis pour calculer une corrélation large du genome(genome-wide genetic):

Les scores de risques polygeniques de la schizophrénie sont significativement assoçiés avec 5 des 8 phenotypes utilisant le cannabis (espace-temps d’utilisation,usage régulier,quantité),avec un ratio de variances de 0,5%.La regression du  LD SCORE(Lien de Déséquilibre) montre une corrélation significative genetique entre la schizophrénie et l’espace- temps d’utilisation du cannabis.

En Genetique ,le LD Score  est un mode de calcul Lien de Déséquilibre, ou

Linkage-Disequilibrium mesurant le degré des alleles genetiques oû deux loci sont assoçiés(Nature genetic .2010,11-499,et Pearson 2004)

Donc ,sans entrer dans les arcanes de la genetique ,il existe donc une predisposition forte genetique du schizophrene d’utiliser et s’initier au cannabis avec usage régulier et de façon plus importante.

Sachant que les cannabidoides inverse les recepteurs cannabidoides 1,CB1, ils ont été testés pour traiter les symptomes psychotiques,censer ameloirer les troubles cognitif chez le schizophrene .

IL n’y a jamais eu de confirmation+++++

;D’autre part ,une autre  voie antipsychotique a été testée  ,avec le cannabidiol et les inhibiteurs selectifs de l’hydrolase des acide gras amide.

Dans ce cas ,cette proposition n’a pas eu de resultats tangible et publiable,même

si le cannabidiol est cencé agir sur les symptomes psychotiques,aucun essai sur la schizophrenie n’est recevable que se soit en terme de modelisation,usage à long terme et atoxicicité.

<<Biol Psychiatry /Potentiel therapeutique des cannabidoides dans les psychoses./Avril 2016,1.79(7)604-12/Leweke,Mueller,Lange,Rohleder

De séveres troubles cognitifs peuvent apparaitre,apprentissage,memorisation,demotival syndrôme

<<<avec Baisse du QI.+++

<<Boyd,Van Hell,Beale /Biol Psychiatry 2016/79(7)557-567 Effets chroniques et aigues des cananbidoides dans la cognition humaine

<<Neuro-Cognition résiduelle aprés abstinence prolongée  Exp Clin Psychopharma 2012,20(5)420-429/Winstok,Ford,Witton

<<Lancet Neurol Mai 2019;18(5)504-512/Efficacité et atoxicité et mecanismes d’action des cannabidoides dans les désordres neurologiques/Friedmam,French,Maccarone

Si l’action  antalgique et spasticité du Cannabis  dans la sclérose en plaques a été consensuelle ,il faut insister que son utilisation dans la maladie d’Huntington,troubles de l’attention et hyperactivité   et demence,il n’a pas été trouvé aucun effet justifiant consensus medical.

Par contre,chez,l’enfant,l’EPILEPSIE SEVERE  REFRACTAIRE de LENNOX-GASTAUX et DRAVET,non controlable par medicaments,les cannabidoides ont montré des effets positifs diminuant la gravité des crises et les espaçant.

Experimentations:Karler et Turkanis 1979/Wallace 2003

Essais avec THC,CBD,,composants mixtes et dosages soumis à discussions:

Lorenz 2004

Gottschling 2011

Jones 2010/Maa et Figi 2014

Porter et Jacobson 2013

Press 2015

Devinsky 2016 et 2017:Phase 3 dans le syndrôme de Dravet avec  CBD 20mg/kg/j ,forte evidence.

Evidence therapeutique  et atoxicité avec Devinsky et Thiele 2018 permettant d’avoir l’aggrement par US Food and Drug Administration en juin 2018

On peut conclure que le 1 er Juillet  2019,Cannabis et Cannabidoides peuvent être utilisé chez les jeunes jusqu’à 18 ans  UNIQUEMENT sous CONTRÖLE  MEDICAL et HOSPITALIER  pour deux indications particulières:Epilepsie refractaire et Oncologie.

 

1)Epilepsie Refractaire

Devinsky et Thiel 2018

 

2)En Cancerologie

In Children/29 juin 2019/Skaypek,Bostrom,.

Oncologie de 2015 à 2019 sur 103 malades

Leucemie et Lymphome 36%

Tumeurs cérébrales 37%

Tumeurs solides 26 %

Dans les indications suivantes:Douleur,Cachexie,Nausées ,vomissements induit par la chimiotherapie

 

 

UN CAS PARTICULIER:le GLAUCOME

On retrouve cette indication diversement commentée

Une Publication doit nous interpeller in CANADIAN JOURNAL OF OPHTALMOLOGY ou JOURNAL CANADIEN d’OPHTALMOLOGIE Fevrier 2019,Vol 73;1331;Pg 78/Refuse et Buys

Pour les auteurs,il n’existe pas de preuve scientifique de l’action des cannabidoides sur l’hypertension oculaire,(Premier essai en 1970),et si cliniquement une action est répertoriée ,elle est de trop courte durée et surtout agit à forte dose avec une incidence psychiatrique et systémique non negligeable

Au vue de cette information recente,un avis specialisé est hautement recommandé

 

CANNABIDOIDES EN NEUROLOGIE ET NEUROPSYCHIATRIE

 

Les problémes se heurtent dans la définition des  cibles des recepteurs cannabidoides   et concordances avec  des preuves biopharmacologiques  statutaires universelles consensuelles  des maladies neurodégénératrices,ce qui est particulèrement difficile,et recemment apparu avec la maladie d’Alzheimer entrainant des pistes multifocales avec  traitements polytherapiques avec cannabidoides (THC,CBD,THCA,CBDA,Terpenoides,Caryophyllene /Russo et Marcu 2017 et Lewis 2018) et surtout  strategie  d’accompagnement ,d’éducation et conduite de vie encadrée ,activité physique,(Schenkman 2018)surveillance alimentaire (prebiotique, Omega 3,moindre apport en protides et sucres/Perlemutter et Loberg 2015) permettant de  limiter la progression ou stabiliser les maladies neurologiques à traitement heterorécalcitrant.

Les essais sont souvent de faible ampleur et avec effets therapeutiques de faible évidence ne permettant pas conclure définitivement.D’autre part les grilles   de lecture des Formes cliniques devraient s’appuyer sur bases consensuelles identiques (DSM5 ou CM10) avec  scores neurologiques  sans ambiguité , les produits  doivent etre parfaitements identifiables et identiques (% en THC,CBD,Terpenes),Les essais en temps trop court ne permettent pas d’identifier des effets secondaires tardifs.Les résultats cliniques sont souvent de basse évidence ou modérée.particulièrement noté dans:

<<JAMA2015;313(24);2456-2473/Whiting,Deshpande

Benefice Medical des Cannabidoides dans les essais RTSs/JAMA 2015;313(24)2508/Thompson

1)Les resultats des cannabidoides sont supérieurs au placebo dans les nausées et vomissements dues à la chimiotherapie,cependant qualité d’evidence basse sur 3 RTCs avec 102 patients et reponses  Cann;47%vs Placebo 28%

2) Reduction de la douleur superieure que le placebo mais peu de différence sur 8 RTCs ,de 1370 patients,Cannabis 37% vs placebo 31%,par contre sur echelle de douleur de 1à 10 ;score positif plus significatif  dans RTCs  avec 948 patients  mais modéré.

3)La reduction de la Spasticité dans la Sclerose en plaque ou paraplegie est basse ou modérée.

4) Petite évidence de l’action des cannabidoides sur Anxiété et Depression mais n’engageant pas à poursuivre les essais.

5) Accroit le poids dans le SIDA (4 etudes RTCs avec 225 patients

Ameloire les desordres du sommeil  2 etudes RTCs 54 patients

Reduit les Tics du syndrôme de la Tourette ,2RTCs  36 patients;mais souvent resultats inconstants

Il est noté qu’ameloiration du sommeil et anxiété représentent plus le reflet de l’améloiration des phenomenes douloureux

Les Réactions secondaires des cannabidoides dans les RTCs:

Petits poèmes en prose-Le mauvais vitrier [640x480]

1)Sérieuses réactions adverses dans 28 études RTCs avec 3714 patients,en cas de troubles plus sevères 34 etudes RTCs de 3248 patients ;des obligations d’ exclure les patients du fait de l’intolérance des  effets dans 23 Etudes RTCs de 2755 patients

 

2 )Les risques sont plus grands avec les cannabidoides que le placebo;exception faite du produit dronabinol.

 

3 )Effets secondaires des cannabidiols dans les essais RTCs

 

*Vertiges 41 études

*Bouche Séche 36 études

*Nausées 30 études

*Fatigue 20 études

*Somnolence 26 études

*Euphorie 27 études

*Vomissements 17 etudes

*Diarrhée 17 etudes

*Désorientation 12 etudes

*Confusion 13 études

*Asthenie 15 etudes

*Hallucinations 10 etudes

*Cognition 6 etudes

Dans l’ensemble les auteurs insistent sur les consequences dépendant de l’usage court ou long des cannabidoides :Troubles cognitifs,accidents du trafic,troubles respiratoires,psychose et cancer.justifiant un réajustement du contexte psychologique du patient et du benefice à long terme.

<<Dans le Database de Lim,See,Lee /Clinical Psycholopharmacognology and neuroscience 2017;15(4)301-312,reportant 24 rapports d’utilisations des cannabidoides dans l’Alzheimer,Anorexie nerveuse,Anxiété,Demence,Dystonie,Hutington,Parkinson,Syndrôme Post-Traumatique;Psychose,Syndrôme de Tourette,

Confrontation Cochrane de la qualité et des biais de calculs des essais .Il apparait peu d’evidence dans les essais dans la Sclerose Laterale Amyotrophique(Charcot),Dystonie.

Quand aux autres maladies incluant Anorexie Nerveuse,Anxiété,Syndrome post-traumatique,Symptomes psychotiques,Agitation dans l’Alzheimer,et démence,Hutington,Toutrette,Dyskinésie du Patkinson,il demeure difficile de conclure à une efficacité consensuelle. du fait des faible cohortes et biais de calculs,ou attribution correcte ou inadequation du traitement à l’affection,tolérance et mécanismes therapeutiques potentiels recevables

 

Les Etudes  Pratiquées

Maladies /Auteur /Année/ Cannabidoide /  Critiques  Biais des resultats.Haut H,Bas B,NonClair NC/Réactionsecondaires RS

 

ANOREXIE NERVEUSE

Gross 1983,/11 pers/THC 2,5 mgà10 mgx3 /j/pas de gainde pois:/Biais H

RS 3 syndrome de sevrage avec dysphorie

Andries 2014 /25 pers/Dronabinol 2,5 mg X2 /j/Gain de poids 0,73Kg,/Biais B

RS non

 

ANXIETE

Fabre 1981/29 pers/Nabilone 1 mgx3 /j/Ameloiration anxiété/Biais H

Rs bouche séche,oeil sec,vertiges

 

ANXIETE GENERALE  SOCIETALE

Glass 1981/8 pers/Nabilone 2mg/j/Peu d’effet/Biais H

Rs:Cephalée,Nausées,Tête vide,

Zuardi 1982/8 pers/Anxiété induit par THC chez sujets sains./THC 0,5Mg/kg et CBD 1 mg/kg et mixte et diazepam .Attenuation incompléte de l’anxiété causée par THC/biais NC

Rs:endormissement

Bergamaschi 2011/36 pers (avec 12 pers en bonne santé.)CBD 600 mg/j/Ameloire anxiété et cognition et diminution des sensations d’alterte d’anticipation/Biais H

Rs pas d’information

Crippa 2011/10 pers/CBD 400 mg /j/Decroissance subjective de l’anxiété,,action hippocampique.

Rs pas d’information

 

 

SYNDROME POST-TRAUMATIQUE

Jetly 2015/10 pers/Nabilone 0,5mg à3 mg/j/Ameloiration des cauchemards.biais NC

RS:Bouche séche,Céphalée

 

 

DYSTONIE PRIMAIRE

Fox 2002/15 pers/Nabilone 0,03mg/kg/Pas de reduction de dystonie/Biais NC

RS 2 syndrome de manque avec hypotension

 

 

DYSTONIE CERVICALE

Zadikoff 2011/9pers/Dronabinol jusqu’à 15 Mg/j/Pas différénce aux scores/Biais H

Rs:tete vide,Endormissement,bouche séche,flash visuel,gout amer,vertiges

 

 

CHOREE et HUTINGTON

Consroe 1991/15 pers/CBD 10 Mg/kg/pas de diffrence/Biais NC

RS pas d’information

Curtis 2009/44 pers./Nabilone 1 à 2 mg/j/Actionsur signes moteurs et Tics,pas dedifference entre les deux dosages/Biais NC

RS:Oublie,Vertiges.

Lopez-Senson Moreno 2016/25 pers/Nabiximol jusqu’à 12 spray par jour/pas de différence notée/Biais NC

Rs vertiges et troubles de l’attention.

 

 

SYNDROME DE TOURETTE

Müller-Vahl 2002 et 2003

*12 pers/Delta 9 THC  5 à 10 mg /j:Ameloiration tic et obession complusive Biais NC

RS Fatigue/Vertiges

*24 pers/THC jusqu’à 10 mg/j/Ameloiration des Tics/Biais H

RS Fatigue,Bouche séche,Vertiges.

 

 

 

SCHIZOPHRENIE

Leweke 2012/42 pers/CBD 800 mg/j et Amisulpride/Décroit scores BRPS et PANSS

 

 

DEMENCE

Van den Elsen 2015/54 pers/Namisol 1,5 mg(THC)/Pas de différence/Biais NC

RS Vertiges,Somonolence

Van Den Ilsen 2015/22 pers/Namisol Thc de 0?75 à 1,5 mg X2 /j/pas de diffrence,Biais NC

RS Peu d’information

 

 

ALZHEIMER

Volicer 1997/Trouble du comportment/12 pers/Dronabidol 2,5 mg/j/decroit la severité des troubles du compotrment,effet négatif affective/Biais NC

RS :Anxiété,Labilité émotionnelle,Fatigue,somnolence

Walther 2011/Agitation et cauchemard nocturnes/2 pers/Dronabinol 2,5 mg/j/reduit l’agitation/Biais NC

RS non signalé

 

 

PARKINSON

 

Venderova 2004

84 pers/Cannabis Fumé/46 % de benefices /34 % sur Tremor,41% sur Brakynésie

 

Finseth  2015

9Pers /sous cannabis/78% ameloirationde l’humeur et sommeil;2 action motrices.

Frankel 1990

5 Pers/ 1 gr de cannabis avec 2à9 % de THC /pas de bénéfice sur tremor

Lotan 2014

22 pers/Cannabis 0,5 gr fumé/En 30 mn ameloiration tremor ,rigidité,bradykinésie,douleur,sommeil

Zuradi 2009

6 pers/CBD jusqu’à 400mg/j/Ameloiration psychiatrique BPRS et PPQ

Chagas 2014

4 pers/CBD 75 mg à 300 mg/Benefices sur mouvement oculaire durant sommeil et comportement

Sieradzan 2001

5 pers/Nabilone /Ameloiration 21 % dyskinésie et douleur/biais NC

Caroll 2004

17 pers/Camador (1,25 mg CBD et THC 2?5 MG/pas d’ameloiration/Biais NC

Mesnage 2004

8pers/Rimonabant//pas d’effet moteur

Chagas 2014

21 pers /CBD75 ou 300 mg/j/pas de changement,Ameloirationde de PDQ score avec 300mg CBD./Biais NS

 

CANNABIS :QUELLES REGULATIONS?

4158

 

THEME RECREATIF et MEDICALISE   SONT ILS DE MEME NATURE?

 

Download copie 6

Premieres impressions d’ensemble:

<<Les cannabidoides en concentration et ratio variable sont notablement utilisés dans le controle de la douleur et la spasticité:Cochrane Database Syst Rev Mars 2018:Mücke,Phillis,Radbruch,Petzke,Häuser.Amelioration sur la douleur de 30 à 50 %(.Ne jamais oublier le probléme de l’empathie,espace sécurisé ou réconfortant. compassion)

<<Concernant les maladies neurodégératives ,il est plutôt privilegié l’assoçiaion d’un modéle synergique  cannabidoides compatibles avec une polythérapie  neuropharmacologique standardisée (Russo 2011/Brodie 2015/Russo et Marcu 2017 /Lewis 2018

> Problematique du Sommeil de meilleure qualité,avec moins de perturbation  et moins de latence;L’utilisation du THC ou et plus Cannabidiol montre une action positive surtout dans la Sclerose en plaque,Stress post-Tramatique,et douleurs Chroniques.La meilleure qualité du sommeil est en fait la validation de l’ameloiration des symptomes  des maladies. Exp Clin Psychopharmaccol.Mai 2019/Kuhathasan,Dufort,Mackilop,Gttschalk,Minuzzi,Frey

 

Problematique des Desordres Psychotiques Schizophrénie et Maladie Bipolaire

Les malades utilisateur de cannabis restent moins longtemps hospitalisés et prendraient des doses plus basses de traitements antipsychotiques.mais en fin de compte,ce fait n’est en rien prédictif quant à la reponse aux traitements anti-psychotiques,et nécessite une investigation plus large,d’autant que l’usage du cannabis est assoçié avec l’age jeune,et pour les  Désordres Bipolaires associés pour  1/4 :au temps evolutif de la maladie,caractère suicidaire et utilisation tabac et alcool et autres drogues

<Sejour a l’Hopital des utilisateurs de cannabidoides  chez Maladie Bipolaire,Schizophrénie,et autres Psychoses/J Stud Alcohol Drugs Mars 2019/ 80(2)230-235/Deng,Desai,Mohite,Pkusaga,Zhang,Nielsen,Losten

 

<Prevalence et correlations cliniques des utilisateurs de Cannabis chez les Desordres Bipolaires/Neurosci Biobehav .Rev Juin 2019,101;78;78-84/Pinto,Meiros,Santana da Rosa, et De Oliveira,Crippa,Passo,Kauer-Sant’Anna.

 

<Psychiatry Res Juin2019,Juin,18;278,242-247/Association du Cannabis fumé et resistance au Traitement de la Schizophrénie (resistance 60 %) Les autres avec Cannabis/Arasalan,Lobal,Tariq,Ayonrinde,Vincent,Ayub.

 

< Le Cannabis   Medical Effets et Reactions secondaires dans le traitement  des desordres Mentaux

Europ Arch ClinNeurosci Fevier 2019;269(1)87-105/Hoch,Nieman,von Keller,Schneider,Friemel,Preuss,Hasan,Pogarel

De 2006 à Aout 2018

4 Revues sytematiques avec 11 études randomisées,14 études randomisées avec 1629 participants:demence,Dependance opiacée et cannabis,Psychoses/Schizophrénie,Anxiété soçiale generalisée,Syndrome post-traumatique,anorexie nerveuse,Deficit de l’attention avec hyperactivité,Syndrome de Tourette.

Score d’outil de risque de biais,SIGN-Cheklists.THC et CBD ameloirent les symptomes mais pas de rémission,Effets secondaires souvent sévéres.Demandes de plus d’essais et comparaisons.

 

<<Bundesgesundheitsblatt Gesundheeitsforschung Gesundheitsschtuz /Juillet 2019;62(7)825-829/Efficacité et Non iatrogenése du cannabis medical /Projet Fédéral Ministre de la Santé Allemande/ Etude CaPRis.à partir de 2016,dans publications de 2006 à 2017:pour le Cannabis medical :16 Revue Systematiques SRs de 186 Etudes randomisées RCTs en recherche globale et 9 RTCs issue de nouvelles recherches./Hoch,Friemel,Schneider,Peagarel,Hasan,Preuss.

*Evidence de l’Efficacité du Cannabis donné comme traitement complementaire avec d’autres medicaments. dans Douleur Chronique et Spasticité de la Sclerose en Plaque

  • Evidences de Stimulation de l’Appétit ,ameloiration des nausées et prise de poids chez le malade porteur de Cancer et HIV evolutif,ou en soins Palliatifs
  •  Pour l’ameloiration physique ou desodres mentaux peu de données sont disponibles
  • Les reactions secondaires sont reportées parfois  sévères dans un seul cas.
  • Les auteurs demandent plus d’essais randomisés et scores  mesurables consensuelles  et avec comparaisons  pour établir des recommandations et indications fiables.

<<CANNABIDIOL dans l’Anxiété et Troubles du Sommeil/Perm J.2019;23,18-041/Shannon,Lewis,Lee,Hughes

72 adultes avec anxiété primaire (47)ou sommeil insuffisant (25)

L’Anxiété décroit le premier mois chez 57 patients (79,2%) ,puis decroissance dans tout l’essai

Le sommeil s’ameloire dans le 1 er mois chez 48 patients (66,7%) puis fluctuation

CBD bien toléré sauf chez 3 patients

 

INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES  et EFFETS SECONDAIRES  DU THC et CBD

Des effets eloignés de l’indice Récreatif.

 

“La vague revient,fidéle chienne

Lécher tes pieds de sa langue amère

Flairant soudain la peur millénaire

Longuement elle aboie dans tes veines”

François Cheng

Les Echos du Silence.2018

 

LES EFFETS SECONDAIRES COMMUNS DU CANNABIS

 

Selon Ashton 1999/Solowij 1999/Le livre du Cannabis 2015/INPES/HAS/World Drug Report (WHO Juin 2018)

selon WHO 2018 :consommateurs mondiaux 3,9% de la population,soit 198 millions d’utilisateurs,en fait sous-estimé.

Anxiété

Sédation

Reduction de la Coordination

Ataxie

Vertiges

Dysphorie

Alteration du temps

Changement de Perception visuelle

Reponse pupillaire plus lente à la lumière

Reduction des larmes

Réduction du clignement des yeux

Yeux Rouges

Bouche séche et possibilité de caries et periodentites

Toux

Bronchite

Diminution de concentration spermatique

 

INTERACTIONS INHIBITRICES DES THC et CBD sur les CYTOCHROMES P450

 

1)Le THC et CBD sont métabolisés par CYP3A4 et CYP2C9(Yamaori 2012,Watanabe 2007)

Les Inhibiteurs  CYP3A4   élévent  Legérement le niveau des THC

Les Inducteurs CYP3A4 decroissent légérement les niveaux de THC et CBD

Le CBD mais non le THC est métabolisé par CYP2C19(Sout et Cimino 2014)

 

 

2) Le THC est un CYP1A2 INDUCTEUR

 

 

Theoriquement le THC peut décroitre la concentration sérique de Clozapine,Duloxetine,Naproxene,Cyclobenzaprine,Olenzapine,Halopéridol,

Chlorpromazine (Flockhart 2007,Wananabe 2007)

 

 

 

3)Le CBD est un INBIBITEUR de CYP3A4 et CYP2D6

Comme le CYP3A4  metabolise un quart des médicaments,

Le CBD peut accroitre la concentration sérique des Macrolides,Le inhibiteurs Calciques,Benzodiazépines,,Cyclosporine,Sildenafil,Anti-Histaminiques,Haloperidol,Anti-Rétroviraux,Statines ( Atorvastatine et Simvastatine )mais pas les autres pravastatine et rosuvastatine.

LE CYP2D6 métabolise de nombreux Antidepresseurs

Mais le CBD peut accroitre les concentrations sériques  d’IRSS et Tricyclique,Anti-Psychotiques,Beta-Bloquant,opiodes incluant Codeine et oxycodone.

 

 

4)les Interactions Medicamenteuses connues

WARFARINE: Cannabis ,THC et CBD accroissent le niveau de Warfarine,donc le temps de coagulation Yamoori 2012

ALCOOL peut acroitre le niveau de THC (Hartman 2015)

THEOPHYLLINE:le cannabis fumé décroit les niveaux sériques de theophilline (Stout et Cimino 2014)

INDINAVIR ou NELFINAVIR le cannabis fumé n’influe pas sur leurs niveaux sériques(Abrams 2003)

DOCETAXEL ou IRINOTECAN Le The de cannabis n’a pas d’effet(Engels 2007)

CLOBAZAM pour Epilpesie.Le CBD accroit le niveau de clobazam (Geffrey 2015)

Le Cannabis a une action additionnelle  anti-depressive avec ,Alcool Barbituriques et benzodiazepines;Il n’a pas les meme effetsadditifs quand ilest combiné avec les Opioides (Abrams 2011)

 

 

5)  LE PG-gp :

le Probleme de Transporteur medicamenteux  proteiques P-Gluprotéine (aka P-gp ou ABCB1).cette protéine permet de transporter un molecule  en traversant la membrane cellulaire touchant les tissus et notamment cerébral

Le THC peut induire  le haut niveau de P-gp sanguin cérébral et reduire la concentrations encephaliques des anti–psychotiques tel la resperidone et reduire ces effets.mais dans les faits cliniques  et experimentations rien ne permet pas de conclure .

 

LES CONTRE-INDICATIONS

GROSSESSE

ENFANT,ADOLESCENCE jusqu’à 18 ans

PSYCHOSES en Poussées ou conditions psychiatriques instables:

Sur Schizophrénie augmentation des signes cliniques (Morgan et Curren 2008 et Schubart 2011),bien que pour certains effets limités avec le  Cannabidiol (Mc.Loughin 2014) et la fonction cognitive  ne serait pas affectee par l’effet additionnel du cannabis  (Power 2015).Beaucoup trop de biais dans les essais

L’accroissement de risque Dépressif serait faible selon une métaanalyse de 14 etudes (Lev-Ren 2014).Dans la dépression la fonction d’apprentissage verbale serait modérement touche par le cannabis (Roebke 2014)

Enfin de compte devant des séries hétérogenes,et la gravité des affections,il faut interdire l’usage du cannabis ou dérivés dans la schizophrénie et maladie Bipolaire.++++++

Cardiologie :Arthymie,Insuffisance cardiaque,

 

Maladies Immnunitaires,Rénales ,Hépatiques

 

Maladies Neuro-psychiatriques et

 

Atteintes COGNITIVES en cas d’usage prolongée:Deficit de mémoire prospective et fonction exécutive (Montgomery 2012) et Attention (Price 2015);et surtout baisse du QI si utilisé avant 18 ans pouvant s’exprimer 20 plus tard (Meier 2012)

g007

 

QUE CHOISIR?

 

“L’eternité est là

Un seul instant l’instaure.

L’instant oû tu adviens

Et ouvre l’oeil et vois

Qu’avant de t’effacer

Rien ne sera su par toi

Mais que tu vois ,et loue…”

François Cheng “Quand les âmes se font chant ”

 

Enfin de compte ;la question n’existe pas,ou est mal posée il ne s’agit pas de choix mais bien d’ une rupture entre liberalisation du récreatif  et encadrement medical oû se profile une  logique   comptable ;alors que l’on est face à une rupture culturelle d’ intêrêt individuel hedoniste   avec  une  sauvegarde de type compationnelle  d’un l’homme sans limite et alors qu’il s’agit bien de santé mentale ,de prevention de santé et protection  globale de tous.

Cette rupture s’est opérée en peu de temps en moins de 20 ans  touchant toutes classes et tous âges,avec une fragilisation due à la précarisation et perte de modéle collectif fédérateur et l’erreur a été de stigmatiser par un loupe déformante des regions ou villes  alors que l’usage s’est répandu traversant les agglomerations  en effaçant les frontières  territoriales.

Si la population utilisatrice s’est amplifiee en FRANCE ,il est difficile de faire la part entre utilisation occasionnelle,reguliére avec ses dependances ouvrant la page des faits divers.Les publications doivent être revues et les randomisations doivent être plus homogénes.

 

L’ENCADREMENT MEDICAL DE LA LEGALISATION AVEC MONOPOLE DE L’ETAT

Devant tant de difficultés mélant biais d’études,croyances infondées ou incohérances , angelisme ,’illusions entretenues  ,si il est  conçu et mise en place la Liberalisation de l’Usage du Cannabis et composants cannabidoides  ,elle ne se conçoit qu’avec un Encadrement Medical Strict  et un Etat devant Maitriser et Contrôler les productions avec des Ratio  de Composants fixes THC,CBD et Terpénes.Afin d’éviter erreur de dosage et préparation,ou mal façon ,l’importation doit en être limitée et si des accords sont pratiqués avec des pays tiers le conditionnement et contrôle de qualite doivent être fait par des laboratoires  français agrées.Ce n’est pas un simple geste législatif mais bien un probléme de santé publique qui touche les jeunes en première ligne.

Dans un premier temps une enquéte de grande envergure doit être pratiquée auprés des Etats qui ont liberalisé le cannabis en dégageant les points essentiels:

 

a) la consommation a t-elle était reduite ou  contenue ou provoquer un appel à la consommation

 

b)les réactions secondaires cliniques ,hospitalisations,accidentogénes,relations soçiale et familiale(violence,agressivité,apathie),niveau scolaire ont-t-elles étaient modifiées negativement et positivement

 

c) Incidence sur le marché paralléle

 

d) Le cannabidiol  est-il  la reponse à la liberalisation:incidents,accidents,benefices -risques

 

e) dans tous les cas se pôsera le probléme ethique de la logique d’une liberalisation ,responsabilité de l’utilisateur,responsabilite du prescripteur,responsabilité  du fabriquant et de la chaine de commerçialisation

 

 

1) L’usage  Medicalisé doit repondre à des attributions cliniques médicales précises avec  des modes d’emploi,et dosages  précis avec CBD ou  THC ou les deux et Pourcentage des terpenes modulant les réactions secondaires..

il importe de définir le niveau de la prise en charge voire un remboursement dans le cadre d’une maladie en ALD 30 (HIV,Cancer,Douleur Chronique et Spasticité des scleroses en plaque ,Multinevrites,voire Spasticité du Parkinson).Dans ces cas précis,un avis de Neurologie est demandé ,avec proposition de frequence de prises,la frequence des renouvellements  pour eviter les chevauchements et les doses maximales à ne pas dépasser,la forme prescrite Spray ou Huile,ou cannabis fumee ou Gelules ou Patch permettant de limiter les surdosages et mieux adaptées à la pathologie

 

2)Il faut définir les populations à risque:consommateurs à risques(dont les polyintoxication),métier à risque justifiant interdiction et pénalisation(conducteur de transport en commun; Taxi,Covoiturage),les traitements et maladies interférant conditionnant contrôle et révision d’indications.

 

3)Renforcer le maillage medical  et psychiatrique ,CMP,  assoçiatiation et  Agence de Protection de l’Enfance et interdire toute intrusion en milieu scolaire.

 

4)Reintroduire en Medecine Scolaire,atelier d’enseignements scolaires  ,prevention de l’alcool et cannabis,Un telephone Unique de recours.Réunions informatives de parents d’éléves.Penser à des lieux de vie éducatif:psychotherapie,sport ,remise à niveau.

 

5) Le Cannabis dit Récréatif pose des probleme ethiques et de surveillance soçiale,avec un accès limitatif et imposant un encadrement soçio-médical,et souligne le probléme de responsabilité en cas d’incident ou accidents ou problémes délictueux et en parallele un assaut en première ligne des circuits obscurs.

 

6 ) Si vente en Pharmacie,sécurisation,répondant aux critéres définis de délivrance et prescriptions,maillage medico-judiciaire.

 

7 )  le prix de vente pose nous l’avons vu ,des limites abordables pour precarisés,incitatif à la concurrence donc rendant difficile  de lutter contre les trafics,définir taxe incitative à la protection de la population,epidemiologie,prise en charge soçiale,accompagnement scolaire et apprentissage,psychotherapie et prise en charge de groupes.

 

 

<<<<<Agence AFP 11 Juillet 2019

 

<<<< Agence ANSM Accord de principe d’Experimentation du Cannabis Therapeutique en FRANCE   Debut 2020<<<<

 

SCHEMATISATION  DE PRESCRIPTION

 

1)LE CANNABIS MEDICALISEE

 

Sans être prophete,les experimentations confirmeront les indications déjà connues

*Nausées ,Vomissement lors des Chimiotherapies Oncologiques:THC,SAtivex

*Aide à Prise de poids et  antalgique dans les stades sévéres du HIV:THC;Sativex

*Douleurs  Chronique des tumeurs solides avec ,Tumeurs cérébralesTHC et Nabixilone

*Cachexie de maladie incurable THC

*Traitement en soins palliatifs THC

*Epilepsie Refractaire  Cannabidiol

*Douleurs ,Dyskinésie Dystonie dans la Sclerose en Plaque avec Nabilixone

*Dyskinésie du Parkinson aprés avis et encadrement  neurologique: THC et Cannabidiol

 

Par contre,quatre indications meritent d’être revues

 

*Schizophrenie trop d’imprécision,trop d’aléas sur la cognition .A éviter

*Troubles du Sommeil dans les maladies neurodégénératives:THC,Sativex,Nabilixone;En fonction du contexte cognitif

*Syndrome Post-Traumatique

*algie neuropathique et sequelles d’intervention neurochirurgicale type hernie discale.,membre fantome,algodystrophie.

 

CRITERES et LIMITES   D’INCLUSION DU  CANNABIS RECREATIF

 

Le Cannabis pose un Probleme ethique par ses critéres    récreatifs potentiellement néfastes, car Psychotrope et entrainant Dépendance.

Il ne faut pas se laisser bercer par une logique inderacinable du toujours au delà mais sans retour.

Son indication medicale doit être encadré.Pour des raisons evidentes de toxicité,de réactions secondaires,d’interactions medicamenteuses,difficulté d’isoler des sujets border-line basculant sous cannabis en dépendance ou psychose jusqu’alors bien équilibré ,effets à distance mal maitrisés ,tels Troubles respiratoires,facteur cancerogene additionnel,troubles de la spermatogenese retrouvee experimentalement mais demandant un consensus chez l’homme.

Pour toutes ces raisons la formulation de liberalisation récréative apparait mal adaptée et ne repond pas de façon satisfaisante au principe élementaire de precautions et de Benefices-Risques.

Par contre,se pose le probléme de perennisation de l’usage du Cannabidiol déjà evoqué dans le chapitre “Cannabidiol-Cannabis-Ligth” de World.Docphytoplus

 

2)LE CANNABIDIOL MEDICALISE

 

.Il apparait que les applications et essais sont nombreux et appellent à une autre législation encadrant l’usage du Cannabidiol et ses combinaisons type terpénes , de sa commerçialisation avec toutes les precautions d’usages d’etudes comparative,randomisation sur une population large recoupant celle utilisant déjà le cannabis

 

 

Le CANNABIDIOL est ,non addictif,non Hallucinogene peut être donné à la dose de 300mg à 1000mg/j.

Il est considéré que 300mgpar jour pendant 6mois n’est pas toxique.

 

Par contre , l’absorption de 1200 mg à 1500mg /j ne doit pas exceder  4 semaines

 

En cas d’intolerance et surdosage de cannabidiol apparaissent Diarrhée,Perte d’Appetit,Somnolence,Asthme,,Fievre  ,Anemie et tests hepatiques perturbés.

 

Ce n’est pas un traitement de substitution,n’entraine pas de dépendance et a un EFFET PROTECTEUR contre les effets negatifs du THC (Van Lar ,Niesink 2013 )

 

Le Cannabidiol. peut être proposé  comme un alternative pour traiter Anxiété et Perte de Sommeil (Shannon,Lewis,Lee,Hugues Janvier 2019 )et à 600mg  pour desordres anxieux generalisé(Bargamashi,Queizoz,Chagas,De oliveira Neuropsych.Mai -2011 )mais doit être comparé aux sedatifs,benzodiazepine,hypnotique,voire composants phytotherapiques telle Passiflore,Melisse,Valeriane,

 

Le cannabidiol a une action sur le comportement impulsif,sommeil et stress,et douleur neurologique et spasticité (Lancet .Mai 2019/Fridman,French,Maccarone.)

 

.Il pourrait devenir une référence basique mais  il faut tenir compte des possibles réactions secondaires  déjà évoquées somnolence,diarrhée,fievre,nausées. et  des interactions medicamenteuses (le CBD ayant une action inhibitrice)en intervenant sur le Cytochrome P450 :

Modifiant l’action et absorption des medicaments:

omeprazole,aprazolam,Amlopidine,clarithromycine ,diazepam,cafeine,progesterone,betablocant ,warfarine,clobazam.

*Metabolisme hepatique du cannabidiol/Life Sci 2011Jizang,Yamori,Takeda

*Cannabidiol inhibiteur catalytique du cytochrome P450 Drug Meta Pharm 2013J/izang,Yamori,Okamoto

*Sout,Cimino,/Drug Meta Rev 2014Cannabidoides  inhibiteurs et inducteurs du metabolisme des medicaments

 

Ces réactions secondaires  necessitent donc une revision drastique des publications;Cannabis THC et Cannabidiol .Les encadrement medicaux et contrôle avec Monopole d’Etat apparaissent de plus en plus une necessité et obligation

 

Il faut citer toutes les experimentations  avec le CANNABIDIOL en 2019

 

*Abus d’Alcool:Cheng et Harris Juillet 2019 et De Teray,Naasilia,Norman Mai 2019

*Inflammation de la Peau et blessures :sangiovanni,Funnagali,Prazzo,Poccheti Juin 2019

*Epilepsie :Birman,Karaman,Marino,Berkley Juin 2019/

*Epilepsie Refractaire de Lennox-Gastaux et Dravet:Lazardis,Erdkman Mai 2019

*Cancer Colique resistant à l’Oxaliplatine:Jeong,Kim,Park and co Juin 2019

*Parkinson :Salem,Juin 2019

*Rythme Circadien :Bifuleo,Narar Mai 2019

*Sommeil:Khathassa,Dufort Mai 2019

*Syndrome de Manque à l’Heroine:Hard,Nishayan,Winkel Mai 2019

*Frayeur et Anxiété des Syndrôme Post-Traumatique:Papagiani,Stevenson,Avril 2019

*Permeabilité Oculaire ,Inflammation:Tasker,Adelli,Patil juin 2019

*Douleur et Huile de CBD:Piermarim,Viswanath Juin 2019

*Cancer du Sein Cannabidoides et Cannabidiol:Kiskova,Magenast,Suvakova Avril 2019

*Syndrôme du Chromosome Fragile X:ameloiration sociale,anxiété,cognition:Tataglia,,Miller,Hageman Mai 2019

*Hepatite sévere à Moyenne avec titrage de tolerance du cannabidiol pour benefices-risques:Taylor,Croket,Toyo Mars 2019

*Rhumatisme Rhumatoide CB1 agoniste et CB2 antagoniste Anti-inflaùmmatoire:Lowin,Schneider,Paugraty Mai 2019

 

“Ô ma jeunesse abandonnée

Comme une guirlande fanée

Voici que s’en vient la saison

Des regrets et de la raison”

 

Guillaume Apollinaire

Tout Terriblement/Gallimard/2018

 

Rappel de Legislations

 

Convention ONU 1961:Cannabis Tableau IV

Convention 1971 s’étend au THC

Code de Santé Publique Art.L5 1-321

Code Penal Art.222-41

Loi 22 fevier 1990 et Novembre 2015

Janvier 2019,l’OMS  a proposé de Déclassifier le Cannabis du Tableau IV des stupefiants

5 juin 2013,En France ,Decrêt d’autorisation d’utilisation de 3 specialités pharmaceutiques à base de cannabis

Loi 11 Juillet 2019 Proposition de Loi de Liberalisation du Cannabis Therapeutique

 

 

Suite à la proposition de Loi du 11 juillet 2019,le Mercredi 16 octobre 2019;la chambre des Deputés française s’est prononcé  sur un amendement (Amendement Veran)de la loi avec UNE AUTORISATION de DEUX ANS D’EXPERIMENTATION ,prise en Charge par la Sécurite Soçiale,concernant 3000 patients.A partie du Premier Semestre 2020 avec un Comite Specialisé Temporaire(Addictologue Nicolas Authier) ou CST

Rôle du CST:Groupement de Professionnels de santé et Patients,pour sélectionner les formes galeniques du cannabis:Huiles,Tisanes,Fleurs séchées.,avec registre de données,.20% du comite aura pour rôle d’informer le public sur le le theme de Cannabis therapeutique,et comment définir son  caractére therapeutique,avec appels d’offres   de producteurs ou industriels conformes aux cahiers des charges pharmacologiques  donc  Defintion d’un Programme de Formation et d’habilitation à prescrire.

Sont concernés dans l’Experimentation:

*Douleurs Neurologiques Refractaires aux therapeutiques accessibles,

*Certaines formes d’Epilepsie Pharmacoresistantes

Syndrômes Rebelles en Oncologie (Nausées ,Vomissements,Anorexie)

Situations Palliatives

Spasticité douloureuse de la Sclerose en Plaques et autres patholigies du Systéme nerveux central.

 

 

 

Cannabis et Traitement de la Dépendance

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TRAITEMENT DE LA DEPENDANCE AU CANNABIS

                          GUERRE, OU CAPITULATION, OU LEGISLATION

29 Septembre 2015

Depuis avril 2011, un débat est instauré sur la libéralisation du

Cannabis, sous-entendu libéralisation encadrée.Les titres en prime-time sont accrocheurs : »Pour en finir avec les dealers »,Ras le bol des quartiers », »Lacher prise », »l’interdiction engendre la société de la peur », »Prohibition facteur d’insécurité »,Cannabis-Bistrot »Filiaire Bio-Cannnabis » »Préconisation de cultures de 53.000 ha de Cannabis »,Débats biaisés », »Postulats de départ éronnés »

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On parle de fait sociétal,d’expression de mutation de société,sur un scénario de western de série B, oû le nombre des jeunes qui « trinquent »sont étrangement minoré et plans de prévention et traitements curieusement opaques.Or,les chiffres sont tétus et il n’est donc pas question de vertu. Le rapport de l’ONU de 2008 parle de situation d’échec,il apparaît très clairement que la France compte une prévalence de 5 millions de consommateurs,dont 1,2millions de consommateurs réguliers et 550.000 gros consommateurs réguliers(Hall et Dengehart.Lancet.2009),prévalence ce jour la plus forte en Europe.

Les jeunes sont particulièrement exposés à une armée de l’ombre parfaitement hiérarchisée et structurée payant le lourd tribu du regard ambiguë porté sur le traitement de la dépendance au Cannabis dont il est nécessaire de fixer le cadre et ses limites .

ETAT DES LIEUX

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Les traitements de la dépendance au Cannabis sont loin de réunir les critères d’unaminité,SEPT (7)essais de sevrages de 2002 faits sur de petites cohortes montrent les limites du traitement et neuf(9) métanalyses de 1993 à 2005 montrent l’impact psychiatrique évident du Cannabis.Ce niveau d’étude est faible comparé au nombre d’utilisateurs(165.millions dans le monde,ce qui paraît fortement sous-estimé par rapport à certains usages nationaux).La constante vulnérabilité des adolescents est reportée et les éléments actuels ne permettent pas de valider le concept de consommation et qualité contrôlés du cannabis,même si un interdit aux mineurs est promulgué, sans être « un père la vertu »,la tentation d’infraction de l’interdit apparait tentante et prévisible et surtout en dehors de termes de prévention ou traitement non précisés.

                                 LES DIFFICULTES RENCONTREES

 

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Les difficultés rencontrées sont de trois natures :

1)Le reflet biologique des Cabannoïdes du système central,conditionnant en partie le traitement

2)Les Co-Morbidités indépendantes faisant le lit de l’usage du cannabis mais n’ayant pas de

lien de causalité affirmé

3)l’Adhésion du traitement du patient et un rappel aux sources avec participation familiale et

encadrement socio-médical

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Le CERVEAU et RECEPTEURS CABANNOIDES

Le cerveau présente des récepteurs cabannoïdes des recepteurs CB1

-Hippocampe :à inscription immédiate(Mémoire épisodique)

-Cervelet :intégration des troubles de l’équilibre et sensivo-moteurs

-Cortex Frontal :contrôle et exécution des taches

-Striatum(Motricité automatique) et ganglions de la base :entre dans le cadre des réactions

émotionnelles et circuit de réponse

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Résultat
:il existe un système de récompense activant le système dopaminergique mésolimbique et du noyau acuben et lobe frontal.Le problème du consommateur de Cannabis sera donc de pouvoir intervenir sur la dérégulation entre impulsion et plaisir.Cette approche est commune à tous processus addictifs
Ainsi pour Rahiou et Renaud le sevrage de la dépendance de l’alcool et tabac serait de même nature

En fait,tout n’est pas si simple car les Co-morbidités interviennent,interferant largement sur

l’abord psychothérapique d’un addictif,basé sur le principe de l’Entretien Motivationnel

Les CO-MORBIDITES

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-PSYCHOSE et SCHIZOPHRENIE

–                            DEPENDANCE AUX SUBSTANCES :Alcool et tabac

TROUBLES DE LA PERSONNALITE

-DEPRESSION

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-TENDANCE SUICIDAIRE

Ainsi sur 11 études Cannabis-Psychose ,il est acquis que le risque est augmenté de 40% au cours de la vie,passant de 50 à 200% pour les gros consommateurs

-Vulnérabilité de l’Adolescent à la Psychose.Britsh.Med.Jour .2005
-Psychose et dépendance.Allebeck.1993
-Cannabis et Schizophrénie :Andreasson ;1989/Tien.1990/Van Os /2002/Zammit.2002/Heuquet.2005
-Phobie sociale .Psych.Rev.2008
-Cannabis et Episode Maniaque.Van Laar 2001/Zurick.2008/Heuquet.2006/Murrya.2004
-Lancet.Moore et Zammit.2007
-Lien avec le Suicide. multilpié par 3,5.Arch.Gen.Psy.2004/Peteren.2008
-Un lien de 30 à 50% est établi entre cannabis et troubles de l’humeur.Haney .2001 et 2004

On est donc loin de d’une imagerie angélique,.La Hollande ,pays ayant initié la libéralisation ducannabis a tendance à durcir son attitude en mettant en place des PLANS DE DISSUASION de la Consommation(Programme ALIJDA)

.Une étude prospecptive de rémission de la dépendance au cannabis ,montre qu’une personne sur 10 devient non dépendant active en un an.Addict.Bull.08.2010

La prudence est toujours de mise en terme de dépendance au Cannabis et certaines attitudes sont

dictées par le bon sens :
-L’entretien motivationnel doit exposer avantages et inconvénients
-tenir compte de l’ambivalence et motivation(l’éternel retour au plaisir)
-dépister les resistances et ne pas s’allier à un discours d’adolescents déstructurant ou rebelle :le piège étant constant.La mémoire est-t-elle réellement saturée,existe-t-il un réelle désaptation ou désaffection par insuffisance de travail personnel voire un défaut de niveau ?Voire une entrée fortuite dans un première poussée d’une psychose.
-éviter la culpabilité et dédramatiser

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STRATEGIE DECISIONNELLE

La grille du questionnaire CUDIT.R est un outil pratique associant :
-Consommation :jours et durée de la defonce
-Problèmes :Usages dans les situations à risques ou entravant les obligations-
-Dépendance :arrêt difficile avec activités orientées vers la défonce
-Retentissement psychologique

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LES SIGNES de SEVRAGES

Ils doivents être connus facteurs d’erreurs interprétatives(D’après BUDNEY.2004)
Ils évoluent de 0 à 24 heures avec un pic au 2ème ,4ème jours voire 7 jours

Les signes les plus fréquents :
-Colère.Agressivité
-Irritabilité
-Angoisse,Nervosité
-Déambulations
-Insomnie et rêves étranges

Plus rarement :
-Frissons
-Thymies dépressives
-Tremblements
-Suicide

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PRINCIPAUX TRAITEMENTS DU SEVRAGE

1)Les echecs avec :

-BUPROPION
-DIVALPROEX
-NALVEOXAN
Selon HANEY.2001-2002

2)Traitements justifiant un réajustement

RIMONABANT,antagoniste des récepteurs CB1 :provoque un sevrage aigu
–   BENZODIAZEPINE,non recommandé dans les sevrages,surtout utile dans les etats d’agitation
-Halopéridol :spécifique aux épisodes psychotiques

3)Les traitements recommandés sous réserve,qu’ils suivent le contexte biologique,
a)tels les anti-dépresseurs à profil NORDADRENERGIQUE-SEROTINERGIQUE type MIRTAZAPINE(Frernan.2007)
b)BUSPIRONE .Mc.RAC.2000
c)THC oral à 50mg/jour,agit sur l’Anxiété,l’Anorexie,Insomnie et phénomème de Craving.Haney.2004/Budney.2007

OPINIONS GLOBALES

Il est considéré que médicalement le dépendant cannabique est confronté à une impasse thérapeutique avérée sur la prise en charge de la dépendance et du sevrage.le Résultat est influencé par l’adhésion du patient,de sa prise en charge motivationnel avec thérapie comportementale,relais sociaux et médicaux et psychiatriques.Problèmes difficiles à mettre en oeuvre du fait de la sectorisation et de la demande accrue psychiatrique car,l’addiction cannabique n’est pas la seule à être prise en charge.De plus,il a été signalé le manque d’études d’envergures.Les Co-Morbidités imposent un abord multidisciplinaire et insister sur la thérapie comportementale.Il faudra donc se rapprocher de sites ou lieux médicalisés référencés,la tentation est grande de se faire coopter de manière sectaire.S’il faut être plus précis,en parcourant sur la toile internet sur le thème »Traitement de la dépendance Cannabique »on isole 584.000 réponses.

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REPONSES PHYTOTHERAPIQUES

L’attitude de mise est la prudence et tenter de s’attaquer en AMONT ,c’est à dire

l’ADOLESCENCE.la problématique est identique,les plantes utilisées ne doivent pas apporter une dépendance quelconque.Plusieurs schemas peuvent être proposer sous contrôle médical

 

 

1)Traitement de la Dépendance sur la Base de l’Addiction AlcooliqueDownload-2 copie
Selon le protocole publié au centre Culturel Canadien le 12 septembtre 1985 par le DR.LARIVE

-EPINE VINETTE(BERBERIS VULGARIS) en gélule dosée à 0,250mgx4
-HYDRASTIS CANADENSIS en teinture mère 3 fois 10 goutes/jour
-AUNEE(INULA HELENIUM)gélule dosée à 0,250mgx3

2)Traitement de la Dépendance sur la base de l’Addiction au Tabac et Alcool

<<<AVOINE en teinture mère ou gélule à 0,250mgx3

 

 

<<<Le Kudzu

 

-<<<VALERIANE en teinture mère ou gélule,mais potentiellement hépatotoxique,lui préférer le CENTHRANTE

 

3)Agir sur l’ANXIETE

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Avoine
-Aubépine
-Angélique
-Camomille
-Lavande
-Melisse
-Passiflore
-Tilleul
-Saule
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4)DEPRESSION LEGERE ou MDLT

La réponse au blues de l’âme,ne justifiant pas de traitement entrainant dépendance
-Plantes anti-dépressives de type IMAO-like:
-GENTIANE
-MILLEPERTUIS(rappel des contre-indications avec la contraception)

Il faut évoquer les plantes à 5 HTP,agissant sur les récepteurs sérotinergiques,type GRIFFONIA ,mais qui nécessite une validation

5)RETABLIR le SOMMEIL

       -Chatons de SAULE
-PASSIFLORE
-ESCHOLOTZIA

-MELISSE-
-VALERIANE ou CENTHRANTE-ACORE

6)BRISER le STRESS

-principalementNox-1b [1024x768]

-RHODIOLA(RHODIOLA ROSEA),mais provoque insomnie et état maniaque chez le prédisposé.

-GINSENG(PANAX GINSENG)

-ELEUTHEROCOQUE(ELEUTHEOCOCUS SENTICOSUS)

-AZARIDTCHA (Neem)

Selon l’etat clinique Il faut essayer de limiter les associations ,Trois plantes au maximum,MILLEPERTUIS ,RHODIOLA et PASSIFLORE semble une formulation idéale

CONCLUSION

La libéralisation du Cannabis pose de fait le problème du traitement de la dépendance et du sevrage.Il semble prématuré de définir une véritable ligne de conduite en l’abscence de réponse adaptée et surtout que nous assistons à une guerre de tranchée exposant dans un no -men’s land des adolescents particulièrement vulnérables.S’il paraît légitime de stigmatiser des pratiques et des économies délictueuses,il n’apparaît pas opportun de légiférer tant qu’une réponse médicale et de prévention ne soit pas clairement identifiée.L’ethique réclame une protection de la jeunnesse particulièrement exposée et sur un territoire qui a franchi les boulevards périphériques des banlieux et s’est nationalisé.D’autre part si l’exaspération est sensible et légitime elle ne doit pas conduire à des attitudes qui se révéleront contre-productives,l’exemple de »l’encadrement de l’alcool et de tabac »n’a pas empéché la progression de pathologies induites par l’usage de ces produits.

Il faut se rappeler des intentions en apparence généreuses qu’ont produit ROBESPIERRE dans la diffusion « du “CULTE DE LA RAISON ET L’ETRE SUPREME”(« Déclaration à la Convention du 7 mai 1794) et le livre d’anticipation d’ALDOUS HUXLAY »LE MEILLEUR des MONDES »

.Effectivement ROBESPIERRE écrivait que le monde a changé et changera à nouveau.On connaît ce que la destinée lui reservera et le Soma d’HUXLEY est encore en gestation et pure illusion .

ETHIQUE et PROTECTION DE L’ENFANCE doivent être les seuls mots d’ordre.

S’éloigner des techniques de Conditionnement et Suggestion de l’enfance dont parle curieusement Huxley avec la Scopolamine dans son prologue,ce livre quasi ordalique semble ignorer ou minorer la toxicité de ce produit largement évoqué dans les “techniques” de guerre psychologiques,basées sur des “prévisions” de 1931,oû “l’utopie,”après Hiroshima,” deviendrait une libération de l’énergie atomique,une révolution humaine”basée sur une confiance immodérée dans les sciences de la vie,et de leurs utilisations ,dite dans le champ de la science appliquée.Vaste programme!

In memoriam.

Les indications médicales du Cannabis ou ses extraits sont limitées et non validées entièrement en Europe.Glaucome,Neuropathies des Scléroses en Plaque,Cancers en stades terminaux et SIDA.Ces indications ne doivent pas être l’arbre qui cache la forêt.

Des chiffres qui étonnent.Selon,l’ONU,en 2005:production de feuilles de Cannabis:42.000 Tonnes/Heroïne:472 tonnes/Cocaïne:960 tonnes.Les Amériques produisent 40% et 26 % le continent africain,pays d’Asie et d’Europe.RESINE de cannabis:6600 Tonnes venant d’Afrique du Nord(Maroc fournit le tiers de la production mondiale),et Asie du Sud Est.La production s’infléchie depuis 2005 du Maroc à l’Asie(Afghanistan 10 à 24.000 ha).Le monde/18-19 juin 2011-Cannabis Circus.

2018,voit la libérisation du cannabis au Californie,au Canada,si cet encadrement semble diminuer le marché parallele,et augmenter les recettes fiscales,il est encore trop tôt pour voir l’incidence sur la santé publique,psychiatriques et cancer, l’épidémiologie sera-t-elle contre-dite?

Depuis le 29 septembre 2015,les premières tendances sur la libéralisation apparaissent,particulièrement publié dans le journal ” Les Echos” du 27 fevrier 2019:”En Californie,la législation du cannabis est un échec”le bilan est décevant,et “les recettes fiscales sont trois fois inférieures aux espérances initiales”Anais Moutot;

“Le bilan de 2018 est décevant.Selon le cabinet BDS Analytics,les  ventes légales de cannabis ont reculé par rapport à 2017,quand la consommation était autorisée pour raisons médicales uniquement”.”

Le total pour 2018 s’établi à 2,5 milliards de dollars,un demi-milliards dollars de moins que l’année précédente” alors que dans les 5 etats ayant dépénalisé l’usage récréatif,les ventes légales ont crû de 88% à Washington et 58% dans le le Colorado.

Le rapport publié par le California Cannabis Advisory Committee stigmatise la vitalité du marché noir,pointant  le niveau de taxation élevé avec taux cumulé de 35% supérieur à l’Oregon et Colorado

.Pour la publication “Addiction”.,les clients sont prêts à payer plus pour bénéficier des avantages de la législation,mais  ne pas payer au-delà de 10 dollars par gramme.Il est donc dit que le poids de la régulation “excessif et que les prix élevés poussent les consommateurs à continuer à recourir au marché noir.De plus l’Etat Californien se heurte aux municipalités résistantes à la culture du cannabis.et  en autre le rapport souligne le”manque de mesures coercitives qui”crée un environnement florissant pour le marché noir”

Le problème est toujours identique,la taxation  n’est pas une réponse socio-médicale à la consommation du cannabis.Argument que l’on peut réitérer pour le l’augmentation fiscale du Tabac qui favorise l’extension aux marchés parallèles.Il apparait très clairement que les substituts au cannabis type cannabidiol ,permettrait d’encadrer les risques potentiels cancérigènes et psychiatriques,nécessitant des études épidémiologiques incontestables

 

 

Cannabis,C’est reparti

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29 Septembre 2015

 

  CANNABIS,RALLUMONS LE DEBAT !!!!!

 

Titre tapageur de Libération du “16-17/02/2013, “au tout répressif  pronant les “Cannabis Social Clubs ,une  légalisation en défendant un usage. raisonné!

Qu’est qu’un usage raisonné??

F.Sergent parle naturellement de la consommation du cannabis oû les Français sont les premiers en Europe,mais ce n’est pas leur seule. performance Les Cannabis Social Clubs sont “inventés “en Espagne et acclimatés en France,phénomène non légalisé qui a été déjà été évoqué  antérieurement  en 2012 (Fermes aux portes de Paris).

On se rattrape en écrivant  que ce n’est pas une solution holistique et miraculeuse

Willy Le Devin et D;BROC écrivent que les CSC ont un réglement intérieur précis afin “qu’aucun membre ne tombe dans la vente sous le manteau,une Charte de confiance est évoquée avec un club ne dépassant pas 20 membres recrutés par cooptation.Les CSC sont présentés comme des coopèratives  autogérées,les adhérents se partagent les frais d’achat de matériel et cotisent  au prorata de leur consommation

Un universitaire Alexandre Grondeau écrit”il serait intéressant de tenter le paris de la responsabilisation”(publication de Génération H),on évoque une bien pensance stérile,d’un cannabis considéré dans certains foyers comme un phénomène naturel et de parler d’un film” à succés les frères pétards”

Bref cela patoge dans la semoule,consommation raisonnée,tu fumes plus  tu payes plus ,normal,mais qui surveille?Oû sont les équipes médicales et psychiatriques,qui décident ce qui est raisonnable,qui peut prévoir que ce gosse ne sera pas un futur malade psychiatrique et ne prendrait-il pas autre chose,alcool par exemple? As t-il une double vie ?Qui va faire face à la désertification médicale et réduction des effectifs psychiatriques.Que fait l’école ? Qui peut prétendre,puisque que l’on fume de plus en plus jeune,que le cancer pulmonaire  sera  ou non explosif.Il ne faut pas prendre les enfants du Bon Dieu pour de canards sauvages.Oû sont les éléments prédictifs?

La diificulté est majeure et non insurmontable ,une régulation d’Etat sera sans doute mise à l’épreuve,et les limites ne peuvent pas  être basées  que sur la confiance et la soit-disant solidarité.Prévention n’est pas du relationnel évanéscent et non structuré,il faut prévoir et protéger,problème sociétal,trop facile et réducteur.

Si l’encadrement ne se limitent qu’à la consommation,autant prévoir les futurs lits d’hospitalisations et il serait normal alors que certains  réveurs prennent ,à leur compte,prise en charge ,suites et formations,suivi d’hospitalisation et naturellemment ,il faudra expliquer aux familles les difficultés de prise en charge du cancer du poumon et de son issue fatale,naturellement hors cadre holistique et usage raisonné d’une chimiothérapie cancéreuse.

Si le débat est récurrent c’est que la définition médicale de l’addiction est sensible au jeu des représentations et des intêrêts que traverse toute société,  les références psychosociales sont aussi importantes que celles de l’addiction,les faits médicaux peuvent être  alors biaisés (fait sociétal,idélogie hédonnique,crises générationnelles) alors que 38 % des jeunes  en France de 15 -16 ans ont utilisé le Cannabis.

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Il faut se souvenir que les consultations montrent:

1)L’usage du Cannabis ouvre la voie à la polyintoxication,alcool en particulier

2)Les risques somatiques du Cannabis sont voisins de ceux provoqués par le Tabac

3)Les accidents automobiles sont majorés par le cannabis

Le débat ne peut effacer une collaboration mulitdisplinaire incluant de-facto:

*Le repérage précoce de l’addiction:vulnérabilité personnelle,sensibilté au produit et surtout ses types de composants

*les comportements à risque,alimentaire,dopage(la gagne coco),jeux de hasard

*environnement Social et Familial

Lou-Garou

Le débat usager-médecin est important de type motivationnel et de collaboration de parcours parfois laborieux ,loin d’être acquis:

1)Usager:

*Ambivalence du choix:avantages-inconvénients

*Processus d’intégration:Pré-contemplation/Contemplation/Action/Maintenance/Rechute

*Choix personnel

2)Médical:

*Collaboration avec Empathie

*Cerner les priorités (failles éducatives et familiales),Polyintoxication

*Valoriser les objectifs de l’usager

Tous ces éléments font partie de éléments de Conseil;Prévention et Traitement de la dépendance.

Enfin de compte le compte à rebours est déjà en marche,le Monde du 13/03/2013″L’or vert du Colorado” signale le réferendum du 06/11/2012 sur la légalisation de la marijuana,que l’état du Colorado devrait ratifier le 11 mars 2013,mais devra être soumis à l’avis positif  ou non de Washington.En attendant la profession des cultivants a des cabinets d’avocat et un logiciel de gestion des stocks(Marijuna Freeway)et compagnie d’assurance (Cannasure ).L’enjeu basé sur des fins thérapeutiques est en recette fiscale 2011-2012 pour le Colorado de  5,4 millions de dollars,les électeurs tablent sur un gain fiscal de 4O millions de dollards dès une libéralisation  effective sous toutes ces formes (herbes,boissons,pommades,cookies) dès le 01/01/2014,sous condition d’une acceptation du Congrès à Washington.Naturellement tous les aspects législatifs,médicaux,sociaux  sont toujours d’actualité et discutés.Que sera le monde post-prohibition les chiffres de consommateurs restent stables(108.000 consommateurs enregistrés)?Même si les iois  sont amandées comment prévoir un dérapage  ou une surconsommation avec ses incidences médicales possibles.L’exemple de l’alcool et du tabac demeure toujours avec ses prohibitions,contrôles et tout de même enfin de compte avec une surmortalité prévisible;.la consommation féminine  ayant de pair  progréssé.L’addiction est-elle gérable,une entrave aux libertés ou un simple défaut éthique humain oû ne compte que l’hédonisme?

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Canne à  Sucre,du Sucré à  action Sexuelle, Anti-Oxydante ,Pectorale,Urinaire

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    Canne à Sucre,Saccharum Officinarum

2 Novembre 2015

Cette graminée ou Poacée (30 familles et 20 Espèces)serait originaire des iles Pacifiques,Nouvelle Guinée,Connu par Alexandre,introduit en Perse au 6 ème siècle,suit au 7éme siècle l’expansion de la conquète islamique,pour être introduit ,lors des croisades en Europe,et cultivé lors des conquètes europénnes,aux Antilles et pays cotiers de l’Amerique du Sud.Il existe une espèce endémique sauvage ,Saccharum Spontaneum,qui sert à des fins médicinales et hybridation avec l’espéce importée Officinarum qui ne pousse que dans les zones tropicales et tempérées chaudes.L’exploitation s’est considérablement accrue,plus de 2 mililards de tonnes mais la production des départements d’Outre-Mer(DOM-TOM) a baissé de 10%,touchant 43.225 ha avec production de sucre de 268.165 Tonnes de sucre et 70.592 Hectolitres d’alcool pur(Rhum).Pour l’EDEADOM,la filiaire canne à sucre se trouve fragilisée du fait des difficultés climatiques,manque de rentabilité,coût logistique,compétivité,alors que la culture de la canne à sucre s’intègre dans la problématique de l’Energie durable,protection de l’environnement et lutte contre l’erosion;La biodiversification s’est posé très trop par la fabrication de bioethanol utilisé depuis 1930 au Brésil.L’adjonction d’Ethanol varie de 4, 10 voire 15 %,on admet que 10 % d’adjonction d’alcool permet de garder  un moteur originel à essence;Le Brésil est le plus grand consommateur et producteur de bioéthanol

Un peu d’Histoire

La Canne à sucre demeurera pour l’essentilel, la source de sucre,des croisades aux XIX siècle .il faudra attendre 1747 pour voir du sucre cristaliisé par Margghraf en Allemagne.Le Français Achard crée en 1799 des pains de sucre,et crée une fabrique en Silésie en 1801.Après de nombreuses recherches(on parle de saccharomanie),le blocus de 1806 ,et  Napoléon sous l’influence de Chaptal   decrete  des champs de cultures de betterave(25 mars 1811)..Sous l’influence de Querel, Napoléon décide l’industrialisation de la fabrication du sucre à partir de la betterave (2janvier 1812)

Naturellement,on se trouve dans une logique de guerre  et d’indépendance économique.

Mais,existe-t-ll fondamentalement une différence entre le sucre d’origine de betterave et canne à sucre.?

.Non ,le gout est identique donné par le SACCHAROSE,et la quantité de minéraux est négligeable.S’il faut être puriste ,on peut différentier les sucres sous le modéle de sucre roux et cette différence est infime:

Sucre roux de Betterave: Minéraux 0,8%,de goût  nôte caramel ou de brûlé

Sucre Roux de Canne à Sucre:Minéraux 0,4%,avec un goût de nôte cannelle ou rhum selon le terroir et mode de fabrication.

Parfois la note brûne est apportée par 1 à 3 % par la  mélasse(pour mémoire certaine mélasse noire de jus de canne sont concentrée en saccharose et suchrose,avec des minéraux pouvant varier de 1500mg à 1800mg/100gr)

Il est décrit des sucres de canne Complet qui sont en fait des sucres avec  vitamines,oligoéléments ajoutés.Ce mode alternatif est fondé sur un sucre de canne non raffiné pourvu de sa mélasse (à taux de minéraux variables).Certains evoquent une forme d’edulcorant de sucre naturel.Dans les faits la différence entre mélasse de Betterave et Canne à Sucre n’est pas hautement significative:

Mélasse Betterave:Matières azotées 15%/kg,Minéraux,13%/kg,Sucre 64%/kg,Calcium 3,7%/kg,phosphore O,3%/kg

Mélasse de Canne:matières azotées 6%/kg,Minéraux 14%/kg,Sucre 64%/kg,Calcium 7,4%/kg,Phosphore 0,7%/kg/.

Globalement sur le marché on retrouve:,Glucides 74 g/100g(%Saccharose30%.Sucres Réducteurs 26%;Autres sucres),et pauvre en matière azoté 28G/Kg,matières grasses 0,1,Calories 290 cal/100g.

Selon Le Codex STAN 212.1999 sont autorisés comme additifs alimentaires:Sucre de plantation ou d’usine=70 mg/kg et Sucre de Canne =20mg/kg.

Modes d’Utilisations de la Canne à Sucre

Traditionnellement sont utilisés La Racine,Le Jus de Canne à Sucre, le jus de Tige Préssé,les feuilles.

La Pharmacopée Ayurvedique indienne

La variété Saccharum Oficinarum

situe la valeur thérapeutique de la canne à sucre,surtout par l’utilisation   de la racine de , appelé IKSU,Asipatra,Gudamula,Ganna dont la décoction est fixée à 15-30 gr/jour

Le jus de canne à sucre est dit restorative,rafraichissant,diurétique,troubles hémostatiques,jaunisse ,troubles urologiques,fatigabilité et vieillissement prématuré,anémie

Racine:diurétique,rafraichissante,troubles urologiques

Tiges:rafraichissante,laxative,cardiotonique,galactagogue,aphrodisiaque,maladies cutanées ,ulcérations,anémie,toux,hémostatique,dyspnée,gastralgie,asthme

d’après  Arya Vaidya  Sala (Kottakkar) 1996

 

La Variété sauvage,SPONTANEUS,appelé Kus,Kasah,selon Khalid,Mohammad,Siddiqui,Hefarat Int.Jour Of Pharm Vol .3 Oct.dec 2011

racine astringente,émoliiente,réfrigérente,diurétique,lithiase rénale,laxatif,calcul biliaire,aphrodisiaque,tonique

Plante entière :vomissement,maladie mentale,troubles abdominaux,hémorragie post-partum

jus de tige:maladies mentales

Feuilles:diurétique,cathartique

Formulations Traditionnelles

 

Sucre brun ou Guda donné pour infection des urines,et tonique cardiaque

Jus de canne Bouilli ,Phanita ,action désinfectante urinaire et lithiase de la vessie

Jus de Canne  fermentée avec ,Vigne Datte:diarrhée et dysenterie

Jus de Canne et jus frais de Gingembre:Facilite la digestion et assimilation

Sucre de Canne Candy+manne de Bambou+Piper longum+Ecorce de Cinnnamom+Cardamone pour Coup de froid,Toux,bronchite

Composants Chimiques

 

Jus de canne:75 % Eau,Sucre:sucrose,glucose,Fructose;12-20%,Dérivés Nitrés 0,3-0,4 %,acides gras 0,15%-0,25 %;gomme et pectine 0,15-0,25%,acides libres 0,008%-0;12%.La concentration de fructose décroit quand la canne à sucre est rapée.

Autres constituants:Hémicellulose,pentosanes,Myo-inositol,pectines (8,5%) protéines (7%),albuminoses  et pectoses (2%),Asparagine et glutamine 15.5%(Prédominants)Acide Carboxilyque 13%(surtout acide Nicotinique),matières colorantes 17%,sels non organiques 7%,silice 2%,minéraux 0,4-0,7%.Vitamines:Thiamine;Riboflavine,Niacine,Acide Panthotenique,Biotine,Vit D,enzymes invertases et oxydases.Polyphénol(Tannins et anthoyanide)28-102mg/100 gr,composant stéroidien,et Glycan A,B,C,D,E: Hypoglycémiant.

Glycoside  ester,type Vanillyl Glucoside dans racine.

 

Applications Therapeutiques Réactualisées

Il apparait que malgré une utilisation traditionnelle généralisée la Canne à Sucre  ne présente pas globalement d’études de grandes envergures confirmant ses usages.Le sucre brun de canne à sucre parfois intitulé alternatif,doit imposer une régulation simple simple dépendant des composants de la mélasse variable selon le mode de fabrication et son origine.Souvent les formulations  sont de véritables polypharmaques censé  d’action synergique.la plupart de études sont des faits de laboratoire concordant avec les faits cliniques mais invitant à des randomisations.Le problème essentiel se porte avant tout sur la susceptibilité du biotope intestinal par des composés de la mélasse connus pour leur incidence anti-oxydante,et à ce jour,,expérimentalement la canne à sucre est connue pour son rôle dans l’immunité,mais il n’est pas encore établi son rôle direct sur l’immunité personnalisée prêtée au biotope intestinal.

1)Effet Antibiotique

Assoçiation de 3 plantes:Demostachya Bipnnalta,Imperata Cylindrica et Saccharum Officinarum.Agit sur Gram Plus et Negatif.La canne à sucre seule n’agit pas sur le staphyloccoque doré.Res Library.Appiled .2010.Jaylaksshi,Patra,

2)Effet sur La lithiase Rénale

La même formiule est utilisée dans la prévention des lithiases rénales,agissant sur la dissolution des calculs.Formule appelée Trinapanchamool/Bijarnia,Sugla,Kaur Jour Pharm;Res 2010

3)Coup de Froid et Toux

Etudes cliniques sans détail avec extrait de tige.Phiilipinne/Tantiado.Dec 2012

4)Effet sur le Cholestérol

Etude du dérivé POLICOSANOL,mixture d’alcool aliphatique extrait du sucre de canne dont le dérivé important est l’octacosanol.En 1995 etude de son atoxicité et non carcinogéne.Food Chem Tox/ Aleman,Elias;Plug

 

En Fev 2002 in American Heart Journ l’effet anticholestérol est évoqué,les tryglicérides ne sont pas modifiés,le cholestérol baisse de 17 à 21% avec Policonasol à 10-20mg/kg

Une contre-expertise in American Haert Journ Nov 2006/Cubeddhu,Helmowitz,Restreporo./Sur 95 patients comparaison Policosanol et Atorvastatine.il n’y a pas de différence significative(Cholestérol,HDL,Triglicérides) avec le placebo.L’Atorvastatine agit sur LDL et Cholestérol total.il ne semble pas exister d”action additionnelle avec les deux composants.Il  n’est pas  confirmé que le Policosanol régule les lipides et invite à élargir les études pour savoir si le polycosanol est vraiment une alternative  mise en doute par cette étude

L’assoçiation de Saccharum officinarum et Hibiscus Rosa-Sinens /Adv Med;Tech.Res Janvier 2014 Vol.2/Badaris  a uneffet sur baisse de LDL cholestérol et augmentation  de HDL cholestérol.

5)Action Hormonales sexuelles

Action de la mélasse sur la génèse des Stéroïdes. RaHiiiman,Pool/Afrc;Jour Of Food Vol4.Fev 2010

Contraceptif chez le rat à 500 mg/kg/ Diminution des organes de reproduction,Action anti-Oestrogéne Departement Pharmac Interna..jour Int Res;2009.Salamaragan.Kalaichevan,Gopal

6)Action Anti-Oxydante et Anti-Prolifératif,

Les composants phénoliques action de protection sur dommage d’ADN Food Chem.Abbas.Sabir Bolisan 2012:/rôle des composés phénoliques et anthocyanes

Etudes antioxydante des pelures de canne à sucre avec projection d’action in vitro sur cellules cancéreuses coliques;Pallaris,Elakhibry,Tennety,Devi/IJRPC Suganya 2012

7)Action Anti-ulcéreuse Gastrique

Extrait de feuilles.Ghiware,Kawade,Vadivalkav.Indo-Americ.Jour PharmJanvier 2014

8)Action Immunologique

Prévention dans élevage de poulets contre la Coccidiodis avec Jus de canne et bagasse.Exp.paras.Jiun 2011

9)Hepatite

Jus de tige fraiche 4à5 fois/j ,pendant un mois Prajapati.AfricJour Of Biotech.Vol8;2009

Mélasse de Canne à sucre et Jus de feuilles de Cajanus Cajun /Islam,Jahan,Seraj.Amerc.Eurasia .J;Sustan 2011

10)action Purgative

En fait action de plusieurs plantes à action synergique:Aegle Marmelos,Ellatera Caradamona,Glyccyrhiza,Citrus Aurentifolia,Rosa Damascinus,Cossus,Saccharum

11)Fabrication d’Excipient pour paracétamol

Evaluation de la cellulose microcristalline dérivée de la pulpe de tige de Saccharum;Adelokun.Jour Pharm.Bio.Res Vol 6.10.2014

 

Canneberge ,Récidive d’Infections urinaires et Nouveautés

IMG_6740phyto4def oldDSC_0042tabeau monet                                   CANNEBERGE

                                   VACCINUM MACROCARPUM

2 Novembre 2015

Classique de la prévention des récidives d’infection urinaire et mises aux points

Cette Ericacée appelée Vaccinum Macrocarpum a des  fruits , une baie ou airelle ,poussant dans les tourbières du Canada et Nord USA , airelle  des Améridiens mais est aussi un des fruits indispensables vitaminiques du grand nord européen,statut reconnu depuis des temps anciens remises à jour par les chercheurs suédois.C’est actuellement un fruit cultivé de façon industrielle très en vogue au Canada (98% de la production mondiale).

 

TRADITIONS du Canneberge ou Cranberry

Infections urinaires,troubles du tractus digestif,anti-scorbut,introduit au XIX ème en Europe et réhabilité dès les années 1960

POSOLOGIE

*2 verres par jour (Barbosa/2001) ou 160 ml par jour ou extrait en gélule dosée à 3-400 mgr de 1 à 6 par jour,à prendre deux heures après le repas.1,5kg de fruits donnent 1 litre de jus

*Enfant:dose tolérée à 15 ml/Kg/J

CHIMIE

La Canneberge a un effet anti-oxydant supèrieure à la pomme,raisin,fraise.Ce caratère anti-oxydant intervient de façon logique sur les bilans lipidiques,prévention cardio-vasculaire ou cancer mais justifie une extension de la preuve d’essais de laboratoire à la clinique (rêgle 5 fruits et légumes/ jour)Effets cardio-vasculaires et baisse de l’HDL cholestérol Ruel/Pomerlan (2005/2008).

*Les Flavonoïdes anti-oxydants:Anthocyane, flavonol .Le proanthocyanide empèche l’adhérence des colibacilles à la paroi vésicale

*Le Resveratrol(le Paradoxe Français) a une action de prévention cardiovasculaire comparable au jus de raisin:Wang;Catana (2002)

*L’Acide Ursolique,triterpène à “potentiel” anticancer du foie et sein :Amoros/Neto( 2006) He/Liu 2006

*Äction anti-carie par le Pro-Anthocyanide :Koo;Murata (2010)

*Action sur l’Hélicobacter /Zhang,Ma ( 2005) et Shmuely;Hahav( 2007)

*Il est décrit une action protectrice neuronale et sur les états cognitifs,mais les recherches sont peu nombreuses et ne citerons que Leee et Haran (08/2007)qui ne  decrivent qu’une hypothétique  prévention des infections urinaires dans les lésions médullaires.Essais contradictoires:Hess (2008) positif/Opperman (2010) pas de prévention

META-ANALYSES et UTILISATION DE LA CANNEBERGE

L’étude Cochrane de 2000 insiste sur les méthodes et recrutement.Référence à Walker,Barney,Mickelson,Waton (1997)/Avorn;Monane,Gueuntz JAMA (2004)

L’effet préventif est noté dans BMJ/Kontiokar,Sundquist,Nuutinen (2001):

Effet préventif de 20 % des récidives sur 150 femmes

*métaanalyse de Wang;Fang,Cheng,Liu,Wu,Chen,Lee/sur 10 études de 1616 patients (09-2012)

*Etudes sur la Grossesse:Wing;Rumney (10.2008)

                                  CONDUITES A TENIR

 

1)s’assurer par un ECBU de la réalité de l’infection

et de sa gravité imposant antibiogramme et intervention médicale avec antibiothérapie et ne pas confondre  cystalgie et MST

2)Ne pas confondre CYSTALGIE et HYPERSENSIBILTE

induite par

*Produits de bains

*Spermicides

*Diaphragme

*Produits désodorisants

*médicamenteux:cyclophosphamide ou Icofamide

 

3) ELIMINER UNE CAUSE FAVORISANTE:

Gynécologique(fibrome),une lésion urologique pathogène(lithiase,malformation),une vessie radique,une affection colique chronique type diverticulose

4) Insister sur la prévention

*Uriner souvent et vider la vessie

*Boire suffisamment

*Eviter d’être constipé

*faire une toilette vaginale et anale SOIGNEUSE et NON VIGOUREUSE

 

                                   Ce qu’il faut retenir

 

Malgré la disparité des études,il est permis de cadrer la Canneberge

1)Prévention des infections urinaire chez la femme enceinte et agée.

Bien qu’il soit dit que la Canneberge puisse être donnée pendant la grossesse,il a été noté expérimentalemnt dans la variété AIRELLE type ARCPHYLOS UVA un caractère ocytoxique,donc attention aux herboristes amateurs

2)L’effet ANTI-DIABETIQUE n’est pas établi

3)Insuffisance d’Etudes pour

*HYPERTROPHIE PROSTATIQUE(3 capsules /J pendant Six mois)

*ODEUR lors des incontinences urinaires (fuites urinaires)

*ASTHENIE

*CANCER

4)CONTRE-INDICATIONS

*La Canneberge n’est pas toxique pour la femme enceinte ou allaitante

*Allergie

*Peut faciliter les Calculs urinaire d’Acide OXALIQUE

*en cas de Diabète,penser à mettre un édulcorant dans le jus de fruit

5)INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES

La Canneberge peut modifier le métabolisme hépatique de médicaments tels que:Diclofénac,Fluvastatine,Ibuprofène,Sartan(Antihypertenseur),Tamoxifène,Piroxicam.